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会員限定 アルンブリグ錠 臨床成績
1. 海外第Ⅲ相試験(AP26113-13-301試験、ALTA-1L試験)(検証試験)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等につきましては、製品情報(ドラッグインフォメーション)をご参照ください。

1. 海外第Ⅲ相試験(AP26113-13-301試験、ALTA-1L試験)(国際共同試験)(検証試験)(海外データ)
(2019年6月28日データカットオフ)3)

3)ブリグチニブの海外第Ⅲ相試験(検証試験)(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)

試験概要

表:試験概要

患者背景(ITT集団)

表:患者背景(ITT集団)

なお、追跡調査期間の中央値は、1回目の中間解析で本剤群で11.0ヵ月及びクリゾチニブ群で9.3ヵ月、2回目の中間解析で本剤群で24.9ヵ月及びクリゾチニブ群で15.2ヵ月であった。

有効性-1回目の中間解析の成績(2018年2月19日データカットオフ)-

(1)BIRC判定による無増悪生存期間(PFS)(主要評価項目)

主要評価項目であるBIRC判定による無増悪生存期間[PFS:RECIST第1.1版に基づいて判定した最初の客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、本剤群で未達(95%CI:未達, 未達)及びクリゾチニブ群で9.8ヵ月(95%CI:9.0ヵ月, 12.9ヵ月)であり、両群間に有意差が認められた(p=0.0007、ベースライン時の脳転移病変の有無及び局所進行/転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無を層別因子としたlog-rank検定)。クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.49(95%CI:0.33, 0.74)であった。事前に規定した有意水準(p=0.0031)を満たしたことから、1回目の中間解析(初回解析)で、本剤群のクリゾチニブ群に対する優越性が検証された。
1回目の中間解析の感度解析におけるBIRC判定によるPFSの中央値は、本剤群で未達(95%CI:未達, 未達)、クリゾチニブ群で9.8ヵ月(95%CI:9.0ヵ月, 12.9ヵ月)であり、両群間に有意差が認められた(p=0.0006、log-rank検定)。ハザード比は0.49(95%CI:0.32, 0.74)であり、初回解析の結果と一致していた。

図:BIRC判定によるPFS(1回目の中間解析、初回解析)(ITT集団)(主要評価項目)

(2)重要な副次評価項目

1回目の中間解析におけるBIRC判定による確定客観的奏効率[ORR:RECIST第1.1版に基づいて判定した完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)を達成した患者の割合]は、本剤群で70.8%(97/137例、95%CI:62.43%, 78.25%)、クリゾチニブ群で60.1%(83/138例、95%CI:51.47%, 68.38%)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のオッズ比は1.59(95%CI:0.96, 2.62)で、両群間に有意差は認められなかった(p=0.0678、ベースライン時の脳転移病変の有無及び局所進行/転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無で層別したCochran-Mantel-Haenszel検定)。1回目の中間解析の感度解析におけるBIRC判定による確定ORRは本剤群71.5%(98/137例、95%CI:63.20%, 78.91%)、クリゾチニブ群60.9%(84/138例、95%CI:52.20%, 69.06%)、オッズ比は1.59(95%CI:0.97, 2.63)で、両群間に有意差は認められなかった(p=0.0658、Cochran-Mantel-Haenszel検定)。
確定ORRよりも低い順位で設定していた確定iORR及びiPFSの統計的解析は実施しなかった。また、OSの中央値は両群で未達であった。

有効性-2回目の中間解析の成績(2019年6月28日データカットオフ)-

無増悪生存期間(PFS)(主要評価項目)

BIRC判定によるPFSの中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、本剤群で24.0ヵ月(95%CI:18.5ヵ月, 未達)、クリゾチニブ群で11.0ヵ月(95%CI:9.2ヵ月, 12.9ヵ月)であり、両群間に有意差が認められた(p<0.0001、ベースライン時の脳転移病変の有無及び局所進行/転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無を層別因子としたlog-rank検定)。クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.49(95%CI:0.35, 0.68)であり、1回目の中間解析の結果と一致した。

図:BIRC判定によるPFS(2回目の中間解析)(ITT集団)(主要評価項目)

確定客観的奏効率(ORR)(重要な副次評価項目)

2回目の中間解析におけるBIRC判定による確定ORR(重要な副次評価項目)は、本剤群で73.7%(101/137例、95%CI:65.52%, 80.87%)、クリゾチニブ群で61.6%(85/138例、95%CI:52.94%, 69.74%)であり、オッズ比は1.73(95%CI:1.04, 2.88)(p=0.0342、ベースライン時の脳転移病変の有無及び局所進行/転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無で層別したCochran-Mantel-Haenszel検定)であった。

図:BIRC判定による確定ORR (2回目の中間解析)(ITT集団)重要な副次評価項目)

奏効までの期間(その他の副次評価項目)

2回目の中間解析におけるBIRC判定による奏効までの期間の中央値は、本剤群で1.8ヵ月(95%CI:1.84ヵ月, 1.87ヵ月)、クリゾチニブ群で1.9ヵ月(95%CI:1.84ヵ月, 1.87ヵ月)であった。

標的病変の最良変化(その他の評価項目)

2回目の中間解析におけるBIRC判定による標的病変の腫瘍径和の最良変化において、標的病変の腫瘍径和が75%以上縮小した患者の割合は、本剤群で51.1%(70/137例)及びクリゾチニブ群で31.2%(43/138例)、標的病変の完全消失は、それぞれ9.5%(13/137例)及び4.3%(6/138例)であった。

図:BIRC判定による標的病変の腫瘍径和のベースラインからの最良変化のWaterfall Plot(2回目の中間解析)(ITT集団)(その他の評価項目)

奏効期間(DOR)(その他の副次評価項目)

2回目の中間解析における本剤群のBIRC判定による確定奏効例の43.6%(44/101例)でPFSイベントが認められ、奏効期間[DOR:RECIST第1.1版に基づいて判定した最初のCR/PRの判定から、その後最初の客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は未達(95%CI:19.4ヵ月, 未達)であった。クリゾチニブ群では、BIRC判定による確定奏効例の56.5%(48/85例)でPFSイベントが認められ、DORの中央値は13.8ヵ月(95%CI:9.3ヵ月, 20.8ヵ月)であった。

図:BIRC判定による確定奏効例におけるDOR(2回目の中間解析)(ITT集団)(その他の副次評価項目)

全生存期間(OS)(重要な副次評価項目)

2回目の中間解析における全生存期間[OS:治験薬の投与開始から死亡日までの期間]の中央値は、両群ともに未達であった。死亡イベントは、本剤群33例(24.1%)、クリゾチニブ群(クロスオーバー期間を含む)37例(26.8%)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.92(95%CI:0.57, 1.47)であった。最も多い死因は病勢の進行であった。
なお、クリゾチニブ群では61例が治験実施計画書に従って本剤による治療へ移行した(クロスオーバー集団)。

図:OS(2回目の中間解析)(ITT集団)(重要な副次評価項目)

頭蓋内病変の評価(重要な副次評価項目)(サブグループ解析)

(1)BIRC判定による確定頭蓋内客観的奏効率(iORR)(重要な副次評価項目)(サブグループ解析)

2回目の中間解析において、ベースライン時に測定可能な脳転移病変を有した患者におけるBIRC判定による確定頭蓋内客観的奏効率[確定iORR:改変RECIST第1.1版に基づいて判定した頭蓋内奏効(確定CR又は確定PR)に達した患者の割合]は、本剤群で77.8%(14/18例、95%CI:52.36%, 93.59%)及びクリゾチニブ群で26.1%(6/23例、95%CI:10.23%, 48.41%)であり、オッズ比は11.67(95%CI:2.15, 63.27)であった(p=0.0014、局所進行/転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無で層別したCochran-Mantel-Haenszel検定)。ベースライン時に測定不能な脳転移病変のみを有した患者、及び測定可否を問わない脳転移病変を有した患者でも一貫した結果が認められ、オッズ比はそれぞれ14.76(95%CI:3.00, 72.72)及び11.75(95%CI:4.19, 32.91)であった(p=0.0001及びp<0.0001、いずれもCochran-Mantel-Haenszel検定)。

図:BIRC判定による確定iORR(2回目の中間解析)(重要な副次評価項目)(サブグループ解析)

(2)頭蓋内無増悪生存期間(iPFS)(重要な副次評価項目)(サブグループ解析)

ベースライン時に脳転移病変を有した患者(測定可否を問わない)のBIRC判定による頭蓋内無増悪生存期間[iPFS:改変RECIST第1.1版に基づいて判定した最初の頭蓋内客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、本剤群で24.0ヵ月(95%CI:12.9ヵ月, 未達)、クリゾチニブ群で5.6ヵ月(95%CI:3.7ヵ月, 7.5ヵ月)であり(p<0.0001、局所進行/転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無で層別したlog-rank検定)、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.31(95%CI:0.17, 0.56)であった。
ベースライン時に脳転移病変を認めなかった患者では、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.78(95%CI:0.41, 1.48)であった。

図:ベースライン時の脳転移病変の有無別のBIRC判定によるiPFS(2回目の中間解析)(ITT集団)(重要な副次評価項目)(サブグループ解析)

背景因子別のBIRC判定による無増悪生存期間(PFS)(主要評価項目のサブグループ解析)

(1)ベースライン時の脳転移病変の有無別PFS(サブグループ解析)

本剤群及びクリゾチニブ群のPFSの中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、ベースライン時に脳転移病変を有した患者集団ではそれぞれ24.0ヵ月(95%CI:18.4ヵ月, 未達)及び5.6ヵ月(95%CI:3.8ヵ月, 9.4ヵ月)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.25(95%CI:0.14, 0.46)であった。
一方、ベースライン時に脳転移病変を認めなかった患者集団ではそれぞれ24.0ヵ月(95%CI:15.7ヵ月, 未達)及び13.0ヵ月(95%CI:9.5ヵ月, 21.1ヵ月)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.65(95%CI:0.44, 0.97)であった。

図:ベースライン時の脳転移病変の有無別のBIRC判定によるPFS(2回目の中間解析)(ITT集団)(主要評価項目のサブグループ解析)

(2)局所進行又は転移を有する疾患に対する化学療法歴の有無別PFS(サブグループ解析)

本剤群及びクリゾチニブ群のPFSの中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、化学療法歴のある患者集団ではそれぞれ24.0ヵ月(95%CI:16.6ヵ月, 未達)及び11.0ヵ月(95%CI:7.2ヵ月, 21.2ヵ月)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.44(95%CI:0.23, 0.83)であった。
一方、化学療法歴のない患者集団ではそれぞれ24.0ヵ月(95%CI:18.4ヵ月, 未達)及び10.8ヵ月(95%CI:9.1ヵ月, 15.6ヵ月)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.52(95%CI:0.35, 0.77)であった。

図:化学療法歴の有無別のBIRC判定によるPFS(2回目の中間解析)(ITT集団)(主要評価項目のサブグループ解析)

(3)その他の背景因子別PFS(サブグループ解析)

主要評価項目の人口統計学的特性(年齢、性別、人種)及びその他の主なベースライン特性別のサブグループ解析結果は、以下のとおりであった。

図:背景因子別のBIRC判定によるPFS(2回目の中間解析)(ITT集団)(主要評価項目のサブグループ解析)

健康関連QOLスコア(その他の副次評価項目)[参考情報]

(1)EORTC QLQ-C30に基づく全般的健康状態/QOLスコア[参考情報]

EORTC QLQ-C30に基づく全般的健康状態/QOLスコア(項目29から30)について、ベースラインから10点以上の減少がみられた患者は、本剤群43.5%(57/131例)、クリゾチニブ群53.4%(70/131例)であった。スコアが10点以上減少するまでの期間の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、それぞれ26.7ヵ月(95%CI:8.3ヵ月, 未達)、8.3ヵ月(95%CI:5.7ヵ月, 13.5ヵ月)で、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.70(95%CI:0.49, 1.00)であった。
EORTC QLQ-C30に基づく全般的健康状態/QOLスコア(項目29から30)について、ベースラインから10点以上の増加がみられた患者は、本剤群で60.3%(79/131例)、クリゾチニブ群で63.4%(83/131例)であった。10点以上の増加がみられた患者における、スコアの10点以上増加を維持した期間の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は本剤群が未達(95%CI:未達, 未達)、クリゾチニブ群が12.0ヵ月(95%CI:7.7ヵ月, 17.5ヵ月)で、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.27(95%CI:0.14, 0.49)であった。

図:EORTC QLQ-C30に基づく全般的健康状態/QOLスコアの10点以上の減少がみられなかった患者の割合(2回目の中間解析)(ITT集団)(その他の副次評価項目)[参考情報]
図:EORTC QLQ-C30に基づく全般的健康状態/QOLスコアの10点以上の増加がみられた患者における、スコアの10点以上増加を維持した患者の割合(2回目の中間解析)(ITT集団)(その他の副次評価項目)(サブグループ解析)[参考情報]

(2)EORTC QLQ-LC13に基づく呼吸困難[参考情報]

ベースライン及びベースライン後に1回以上のEORTC QLQ-LC13に基づく評価を受けた患者における、呼吸困難スコア(項目3から5)がベースラインから50%以上悪化した患者は、本剤群22.2%(14/63例)、クリゾチニブ群33.3%(26/78例)であった。呼吸困難スコアがベースラインから50%以上悪化するまでの期間の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)はそれぞれ未達(95%CI:未達, 未達)、未達(95%CI:17.1ヵ月, 未達)であり、クリゾチニブ群に対する本剤群のハザード比は0.54(95%CI:0.28, 1.04)であった。

図:EORTC QLQ-LC13に基づく呼吸困難スコアの変化(2回目の中間解析)(ITT集団)(その他の副次評価項目)[参考情報]

クロスオーバー集団における有効性(探索的評価項目)

クリゾチニブ群において、ランダム化後にBIRC判定による客観的PDが認められた場合又は脳への放射線療法を受けた場合、治験責任医師の判断に基づき本剤へのクロスオーバー治療を認めた。クロスオーバーへの移行は、最低10日間の休薬期間を設けた後に本剤を90mg QD→180mg QDレジメンで投与した。

(1)患者背景及び内訳

クリゾチニブ群にランダム化された患者のうち、61例がPD後に本剤による治療に切り替えた。クロスオーバー集団の年齢(中央値)は56.0歳、女性は50.8%であり、人種は白人が59.0%、アジア人が41.0%であった。
クロスオーバー集団の本剤による治療期間の中央値は10.9ヵ月、本剤による治療での追跡調査期間の中央値は14.4ヵ月であった。最も多かった本剤の投与中止理由はPD(20/61例、32.8%)であった。

(2)有効性

BIRC判定による確定ORRは54.1%(33/61例、95%CI:40.85%, 66.94%)であった。
BIRC判定による本剤初回投与からのPFSの中央値の推定値は15.639ヵ月(95%CI:9.36ヵ月, 未達)であった。

安全性

副作用

安全性解析対象集団(2回目の中間解析)において、曝露期間の中央値は本剤群で24.3ヵ月(範囲:0.1~34.6ヵ月)、クリゾチニブ群で8.4ヵ月(範囲:0.1~36.0ヵ月)であった。
本剤群136例中124例(91.2%)及びクリゾチニブ群137例中131例(95.6%)に副作用が認められた。主な副作用(発現頻度20%以上)は本剤群で血中クレアチンホスホキナーゼ増加60例(44.1%)、下痢55例(40.4%)、悪心31例(22.8%)、リパーゼ増加30例(22.1%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)増加29例(21.3%)、クリゾチニブ群で下痢72例(52.6%)、悪心69例(50.4%)、末梢性浮腫47例(34.3%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)増加45例(32.8%)、嘔吐41例(29.9%)、AST増加32例(23.4%)、便秘32例(23.4%)であった。
本試験における死亡に至った有害事象は本剤群で9例(6.6%)、クリゾチニブ群で10例(7.3%)に認められたが、いずれも治験薬と因果関係なしと判定された。
重篤な副作用は本剤群で16例(11.8%)及びクリゾチニブ群で5例(3.6%)に認められ、内訳は本剤群では間質性肺疾患3例(2.2%)、肺臓炎2例(1.5%)、肺炎、貧血、錯乱状態、頭痛、徐脈、心嚢液貯留、下痢、胃出血、悪心、肝細胞障害、粘膜炎、発熱、リパーゼ増加、トランスアミナーゼ異常各1例(0.7%)、クリゾチニブ群では肺臓炎、急性呼吸不全、下痢、薬剤性肝障害、筋骨格性胸痛、急性腎障害、ALT増加、好中球数減少が各1例(0.7%)であった。
投与中止に至った副作用は、本剤群で10例(7.4%)、クリゾチニブ群で5例(3.6%)に認められ、本剤群で肺臓炎3例(2.2%)、徐脈、間質性肺疾患が各2例(1.5%)、肺炎、そう痒性皮疹が各1例(0.7%)、ALT増加、AST増加及び血中アルカリホスファターゼ増加(同一症例)1例(0.7%)であった。クリゾチニブ群ではALT増加2例(1.5%)、肺臓炎、下痢が各1例(0.7%)、ALT増加、AST増加及び血中ビリルビン増加(同一症例)が1例(0.7%)であった。

図:いずれかの投与群で10%以上に発現した副作用(2回目の中間解析)(安全性解析対象集団)

クロスオーバー集団における副作用

クロスオーバー集団では、本剤に切り替えた初回投与後から最終投与後30日までに発現又は悪化した有害事象を収集した。
クロスオーバー集団61例中52例(85.2%)に副作用が認められた。主な副作用(10%以上)は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加23例(37.7%)、AST増加及びリパーゼ増加が各13例(21.3%)、アミラーゼ増加12例(19.7%)、ALT増加、高血圧、筋痙縮が各11例(18.0%)、下痢及び筋肉痛が各8例(13.1%)であった。
最終投与後30日以内に3例の死亡(PD2例、全身健康状態悪化1例)が認められたが、いずれも治験薬と因果関係なしと判定された。
重篤な副作用は6例(9.8%)に認められ、肺臓炎2例(3.3%)、非定型肺炎、心不全、下痢、高血糖及び悪心が各1例(1.6%)であった。
投与中止に至った副作用は3例(4.9%)で、肺臓炎、心不全及び非定型肺炎が各1例(1.6%)であった。

4. 効能又は効果
ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

本剤の効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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Last Update:2022.3