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会員限定 アディノベイト静注用キット 安全性薬理および
毒性試験、有効成分に関する理化学的知見

Last Update:2020.10

安全性薬理試験

無麻酔・非拘束のカニクイザルにおいて、本剤2ロットの心血管系及び呼吸器系に及ぼす影響を評価しました。150または600 IU/kgのいずれの用量でも単回静脈内投与後の忍容性は良好であり、心血管系または呼吸器系有害作用は認められませんでした。

動物種 性別および
例数/群
投与方法 投与量
(IU/kg)
試験項目 特記すべき所見
カニクイザル 雄4 単回静脈内 150
または
600
体温、心血管系(大動脈血圧および単極誘電ECG)および呼吸器系(胸腔内圧)パラメータ 本剤投与に関連した心血管系又は呼吸器系有害作用は認められなかった

毒性試験

  • 1. 

    単回投与毒性試験(サル)

    単回投与急性毒性試験は実施せず、カニクイザルにおける用量漸増試験データに基づき本剤2ロットの単回投与毒性を評価しました。本剤を単回静脈内投与した結果、本剤に関連する毒性所見および死亡例は認められませんでした。
    動物種 性別および
    例数/群
    投与方法 投与量
    (IU/kg)
    試験項目 無毒性量
    (IU/kg)
    特記すべき所見
    カニクイザル 雌雄
    各2
    静脈内 350、
    700、
    1500
    一般状態観察、心血管検査、血液学的検査および血液生化学的検査、体重測定、器官重量、並びに肝臓の病理組織学的評価 1500 本剤投与に関連した毒性所見は認められなかった
  • 2. 

    反復投与毒性試験(ラット、サル)

    ラットおよびカニクイザルを用いて、本剤2ロットの反復投与毒性試験を2週間の回復期間を設定して実施しました。また、カニクイザルにおいては主要試験に先立って1ロット(700 IU/kg)で予備的反復投与毒性試験を実施しました。本剤を反復静脈内投与した結果、本剤に関連する毒性所見および死亡例は認められませんでした。
    動物種 性別および
    例数/群
    投与方法 投与量
    (IU/kg)
    試験項目 無毒性量
    (IU/kg)
    特記すべき所見
    ラット 雌雄
    各29
    静脈内
    隔日29日間
    (計15回投与)
    350、
    700
    死亡、一般状態観察、眼科学的検査、臨床病理学的検査(血液学的検査、血液凝固検査、血液生化学的検査及び尿検査)、器官重量、病理学的検査、並びに雄授胎能検査(肉眼的および顕微鏡的評価) 700 本剤投与に関連した毒性所見は認められなかった
    カニクイザル 雌雄
    各2
    静脈内
    5日毎26日間
    (計6回投与)
    700 一般状態観察、血液学的検査、血液生化学的検査、体重測定、器官重量および抗体形成検査 700 本剤投与に関連した毒性所見は認められなかった
    カニクイザル 雌雄
    各5
    静脈内
    5日毎26日間
    (計6回投与)
    150、
    350、
    700
    体重測定、一般状態観察、眼科学的検査、血液学的検査、血液凝固検査、血液生化学的検査、尿検査、剖検時の肉眼的所見および組織病理学的検査、トキシコキネティクス評価、抗体評価 700 本剤投与に関連した毒性所見は認められなかった
  • 3. 

    局所刺激性試験(ラット、サル、ウサギ)

    ラットおよびカニクイザルにおける反復投与毒性試験中に局所刺激性を評価したところ、本剤を投与した動物の注射部位での顕微鏡的所見は対照動物と同等であり、静脈内投与後に予想される正常反応と一致していました。

    ウサギの耳に、本剤2000 IUバイアル製剤を5 mLの容量で静脈内または動脈内、もしくは0.5 mLの容量で静脈周囲に投与し、投与後72時間まで動物の行動および注射部位変化の肉眼的観察、並びに観察期間終了後の病理組織学的検査を実施しました。その結果、いずれの動物においても行動の変化、注射部位における肉眼的な変化は認められず、病理組織学的にも有害な病変は検出されませんでした。

  • 4. 

    免疫原性試験(マウス、サル)

    • (1) 

      3種類のマウスモデルにおける本剤とルリオクトコグ アルファとの比較免疫原性

      血液凝固第VIII因子製剤の比較免疫原性を評価するために開発された3種類のマウスモデルを用いて、本剤とルリオクトコグ アルファを比較評価したところ、本剤およびルリオクトコグ アルファの免疫原性プロファイルは類似していることが示されました。
    • (2) 

      カニクイザルにおける8週間免疫原性試験

      カニクイザルに本剤またはルリオクトコグ アルファを週1回、8週間静脈内投与(8または40μg/kg)して免疫原性を比較評価したところ、本剤またはルリオクトコグ アルファに関連した毒性徴候はいずれの用量においても認められず、本剤およびルリオクトコグ アルファの免疫原性プロファイルは類似していることが示されました。
  • 5. 

    その他の毒性試験(ラット)

    PEGの主な代謝物であり、本剤の最終製剤に含まれる可能性のあるPEG関連不純物であるPEG2ru20KCOOHを用いて、PEGに関連する毒性を評価しました。ラットにおける週2回28日間反復投与毒性試験および遺伝毒性試験の結果、いずれの動物においてもPEG2ru20KCOOHの忍容性は良好であり、試験した最高用量の65mg/kgでも有害作用は認められず、遺伝毒性も示されませんでした。

有効成分に関する理化学的知見

一般名 :
ルリオクトコグ アルファ ペゴル(遺伝子組換え)
本 質 :
ルリオクトコグ アルファ ペゴルは、2本のポリエチレングリコール鎖(合計の平均分子量:約20,000)がルリオクトコグ アルファ(遺伝子組換え)の2または3個のLysにリンカーを介して結合した修飾糖タンパク質(分子量:約330,000)である。

使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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