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会員限定 アディノベイト静注用キット 臨床成績 ~第Ⅲ相海外臨床試験(手術試験、海外データ)~

海外データを含むため、一部本邦承認外データが含まれます。

Last Update:2020.10

第Ⅲ相海外臨床試験(手術試験、海外データ)5、6)

5) 社内資料(第Ⅲ相手術試験中間報告書・承認時評価資料)
6) Brand B, et al.: Haemophilia. 2016; 22(4) : e251-258.
利益相反:著者にシャイアー・ジャパン社より利益受領している者および社員が含まれる

試験概要

【試験デザイン】
海外多施設共同非対照単一群非盲検試験
【目的】
2~75歳の治療歴のある重症型血友病Aの男性患者で待機的な大手術もしくは小手術、緊急小手術、歯科処置又はその他侵襲的処置を受ける患者を対象とし、本剤の有効性及び安全性を検討する。

※12歳未満の被験者の登録は小児試験に参加した被験者に限定する

【対象】
重症型血友病Aの治療歴があり手術又は侵襲的処置を受ける患者:17例
【主な選択基準】
  • 重症型血友病A(第Ⅷ因子活性1%未満)
  • 血漿由来第Ⅷ因子製剤又は遺伝子組換え第Ⅷ因子製剤による治療歴が150ED以上(6歳未満の被験者は50ED以上)
  • 男性
  • 待機的な大手術/小手術、緊急小手術、歯科処置又はその他の侵襲的処置が必要となった患者
【主な除外基準】
  • 第Ⅷ因子インヒビターの発現歴がある、またはスクリーニング時点で発現が認められる(ナイメゲン変法で0.4BU以上)
  • 緊急の大手術を必要とする
  • 血小板数が100×109/L未満である
  • 血栓症、線維素溶解又は播種性血管内凝固症候群(DIC)に現在罹患している/最近罹患したことが判明した
  • 血友病A以外の先天性又は後天性の障害と診断された
  • 他のPEG化製剤を最近使用した
【投与方法】

術前期間

  • 術前PK評価:60 IU±5 IU/kgの用量で本剤を静脈内投与する。
  • 術前初回ボーラス投与量:本剤の用量及び投与頻度は、当該被験者のPKパラメータ(大手術の場合)、最新の補正回収率(IR)値(小手術の場合)、及び予定されている手術で必要とされる第Ⅷ因子目標活性値に基づき、個別に決定する。原則として、血漿中第Ⅷ因子活性の調整は被験者ごとに行い、大手術の場合には正常値の80~100%、小手術の場合には正常値の30~60%まで第Ⅷ因子活性を上昇させる。

用量の計算には、以下の計算式を用いる。
必要単位数(IU)=体重(kg)×目標とする第Ⅷ因子の上昇(IU/dL)×{IRの逆数}(IU/kg)/( IU/dL)

術中及び術後期間

術中及び術後の本剤の用量及び投与頻度は、治験責任医師が術前に提供した第Ⅷ因子補充計画に従うものとし、定期的な投与前及び投与後の第Ⅷ因子活性測定に基づかなければならない。用量及び投与頻度は、実施される手術の種類及び必要となる止血の度合によって異なる。
  • 大手術では、術後投与前の第Ⅷ因子活性が術後72時間までは正常値の80%以上、術後4~7日目では50%以上であることとし、術後8日目から退院までの期間は、第Ⅷ因子活性が30%を下回らないようにするか、第Ⅷ因子補充計画の記載に従う。
  • 小手術では,術後投与前の第Ⅷ因子活性は術後24時間まで又は治験責任医師が必要と判断した期間まで、正常値の30~60%で保つこととする。
【主要評価項目】
「全般的止血効果判定スコア(GHEA)」を用いて測定した本剤の周術期の止血効果
【副次評価項目】
  • 有効性 
    1. ・術中及び術後失血量
    2. ・輸血された血液、赤血球、血小板及びその他の血液製剤の量
    3. ・出血事象の発現状況及び追加的な外科的介入の必要性
    4. ・被験者ごとの本剤の体重換算1日投与量及び体重換算投与量

薬物動態

安全性

【解析計画】
  • 有効性     :
    1. 1)手術担当医による術中の止血効果の判定、2)前回の治験薬の投与から24時間後の治験責任医師による術後の止血効果の判定、3)術後14日目(又は退院時)の治験責任医師による術後の止血効果の判定を合わせて「全般的止血効果判定スコア」(GHEA)として集計し、止血効果を「著効」、「有効」、「やや有効」又は「無効」のいずれかに判定する。「著効」又は「有効」と判定された場合に治療が奏効したと定義する。
      止血効果が「著効」及び「有効」と判定された被験者の割合の点推定値及び対応する正確な90%両側信頼区間(CI)を算出する。
      主要有効性解析はFASを対象に実施する。また、PPASを対象に、補助解析として同様の解析を実施する。
      副次評価項目は記述統計量(中央値、四分位数、範囲)を用いて、実際の失血量及び実際の輸血必要量をそれぞれ要約する。体重換算1日平均投与量及び体重換算総投与量(初回ボーラス投与~術後7日目又は退院時のいずれか早い時点まで)を被験者ごとに、中央値、四分位数、範囲を用いて要約する。また、術後出血事象の発生件数、並びに術後に認められた臨床的に重大な血腫の発現状況及び大きさについて記述統計的に提示する。副次的有効性解析はFASを対象に実施する。
  • 薬物動態  :
    1. PKの解析では、採血の時間は治験実施計画書で規定された時間ではなく、実際に採血された時間を用いる。ベースラインを下回った最初の検体及び以降のすべての検体は、測定誤差が効果に影響を及ぼすため解析から除外する。
  • 安全性     :
    1. 重篤な有害事象が発現した被験者数及び発現件数を表にまとめる。さらに、治験薬に関連する有害事象が発現した被験者数及び発現件数を表にまとめる。この表では、さらに血栓性事象、本剤、第Ⅷ因子及びPEGに対する阻害抗体及び全結合抗体、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)たん白に対する抗体の発現状況を集計する。安全性解析はSASに基づいて行う。

症例構成

【主要評価項目】「全般的止血効果判定スコア(GHEA)」を用いて測定した本剤の周術期の止血効果(海外データ)

周術期におけるGHEAの評価は100%が著効でした。術中は100%が著効、術後は93.3%が有効以上でした。

総合的止血効果の評価(GHEA)

  術中a(手術担当医による評価)
手術の種類
術後b(手術担当医による評価)
手術の種類
周術期c(手術担当医による評価)
手術の種類
止血効果判定 大手術
N=11
n(%d)
小手術
N=4
n(%e)
全手術
N=15
n(%f)
大手術
N=11
n(%d)
小手術
N=4
n(%e)
全手術
N=15
n(%f)
大手術
N=11
n(%d)
小手術
N=4
n(%e)
全手術
N=15
n(%f)
著効 11(100.0) 4(100.0) 15(100.0) 11(100.0) 2(50.0) 13(86.7) 11(100.0) 4(100.0) 15(100.0)
有効 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(25.0) 1(6.7) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
やや有効 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
無効 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
報告なし 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(25.0) 1(6.7) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
合計 11(100.0) 4(100.0) 15(100.0) 11(100.0) 4(100.0) 15(100.0) 11(100.0) 4(100.0) 15(100.0)

a 本剤の術中の止血効果

b 本剤の術後1日目(すなわち手術の翌日)の止血効果

c 本剤の周術期の止血効果(退院時又は術後14日目のいずれか早い方の時点)

d 割合(%)は、大手術での評価スコアの合計に基づいて算出した

e 割合(%)は、小手術での評価スコアの合計に基づいて算出した

f 割合(%)は、全手術での評価スコアの合計に基づいて算出した

総合的な止血効果の判定(GHEA)スコア

以下の3つの評価項目で構成される。

A:手術担当医による本剤の術中止血効果の評価

B:手術担当医による術後1日目(手術の翌日)の本剤の術後止血効果の評価

C:治験責任医師による退院時又は術後14日目(いずれか早い方)の本剤の周術期止血効果の評価

上記の3つの評価スコアを合計し、Dの表に従ってGHEAスコアとする。

A:術中の有効性評価尺度

手術室からの退室時点で、手術担当医が術中止血効果を評価する
評価 基準 スコア
著効 術中失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量と同等以下であった(≦100%)。 3
有効 術中失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量に比べて最大50%多かった(101~150%)。 2
やや有効 術中失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量に比べて50%以上多かった(>150%)。 1
無効 適切に投与したにもかかわらず、治療効果が不十分であったため出血をコントロールすることができず、救済治療が必要となった。 0

B:術後の有効性評価尺度(術後1日目)

術後1日目の時点で、手術担当医が術後止血効果を評価する
評価 基準 スコア
著効 術後失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量と同等以下であった(≦100%)。 3
有効 術後失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量に比べて最大50%多かった(101~150%)。 2
やや有効 術後失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量に比べて50%以上多かった(>150%)。 1
無効 適切に投与したにもかかわらず、治療効果が不十分であったため顕著な術後出血が認められ、救済治療が必要となった。 0

C:周術期の有効性評価尺度(退院時又は術後14日目のいずれか早い方)

退院時又は術後14日目のいずれか早い方の時点で、血液病専門医が周術期止血効果を評価する
評価 基準 スコア
著効 周術期失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量と同等以下であった(≦100%)。必要とされた輸血用血液成分量が、非血友病患者で予想される量と同等以下であった。 3
有効 周術期失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量に比べて最大50%多かった(101~150%)。必要とされた輸血用血液成分量が、非血友病患者で予想される量と同等以下であった。 2
やや有効 周術期失血量が、非血友病患者に同種の手術を実施したときに予想される量に比べて50%以上多かった(>150%)。必要とされた輸血用血液成分量が、非血友病患者で予想される量よりも多かった。 1
無効 適切に投与したにもかかわらず、治療効果が不十分であったため顕著な周術期出血が認められ、救済治療が必要となった。必要とされた輸血用血液成分量が、非血友病患者で予想される量よりも大幅に多かった。 0

D:総合的止血効果の判定(GHEA)

評価 GHEAスコア
著効 7a~9(スコアが2未満のカテゴリなし)
有効 5~7a(スコアが1未満のカテゴリなし)
やや有効 3~4(スコアが1未満のカテゴリなし)
無効 0~2(又は少なくとも1つのカテゴリのスコアが0)

GHEAスコアが7で「著効」(個別評価のスコアが2未満であるカテゴリがない)と判定するには、少なくとも1つの個別評価スコアが3で、残りの2つの個別評価スコアが2以上でなければならない。それ以外の場合、スコア7は「有効」と判定する。

【副次評価項目】術中及び術後失血量(海外データ)

術中失血は11件の手術(大手術の9件、小手術の2件)で報告されました。大手術の1件(関節鏡視下滑膜切除術)及び小手術の2件(滑膜整復術、放射線滑膜切除術)では、術中失血は認められませんでした(すなわち0mL)。歯科大手術の1件(複数本の抜歯及び歯根嚢胞切除)では、術中失血量を評価することができませんでした。

実際の失血量の中央値(第1四分位数[Q1];第3四分位数[Q3])は、大手術では10.0mL(5.0;50.0)であり、小手術では2.5mL(0.0;27.5)でした。術前に予測された失血量は大手術で50.0mL(6.0;150)、小手術で2.5mL(0.0;102.5)であったことから、術中の実際の失血量は予測失血量を下回りました。

術中に認められた最大失血量は、大手術で180mL、小手術で50mLでした。術中の最大失血量も予測値(大手術で300mL、小手術で200mL)を下回りました。

3例に術後出血が報告されましたが、これらの出血は外傷性のものであり、手術部位に発現したものではありませんでした。

【副次評価項目】輸血必要量(海外データ)

大手術を受けた2例の被験者に対して、合計3回の輸血(濃厚赤血球:PRBC)が行なわれました。平均輸血量(±SD)は307.7mL(範囲:300~323)でした。

【副次評価項目】出血事象の発現状況及び追加的な外科的介入の必要性(海外データ)

手術を受けた15例のうち、大手術を受けた4例の被験者で出血が認められました。この4例では出血が1回ずつ認められ、うち1例では3回の出血が認められました。いずれの出血も手術部位で認められたものではありませんでした。

手術を受けた15例のうち、外科的介入が追加で必要となった被験者はいませんでした。

【副次評価項目】被験者ごとの本剤の体重換算1日投与量及び体重換算投与量(海外データ)

大手術(11件)の体重換算1日投与量の平均値(±SD)は34.35 IU/kg(±16.756)であり、中央値は30.26 IU/kg(範囲:9.05~99.19)でした。

小手術(4件)の体重換算1日投与量の平均値(±SD)は42.90 IU/kg(±14.839)であり、中央値は41.10 IU/kg(範囲:20.76~69.31)でした。

術前の初回ボーラス投与量は、大手術(11件)で36~99 IU/kg、小手術(4件)で39~69IU/kgでした。

【副次評価項目】安全性(海外データ)

本剤を1回以上投与した被験者22例(安全性解析対象集団)において、7例17件に有害事象、2例5件に重篤な有害事象が認められましたが、いずれも本剤との関連は認められませんでした。

有害事象のad-hoc解析のカットオフ日(2016年3月1日)までに死亡した被験者はいませんでした。

本試験では過敏症反応と判断された事象はなく、血栓性事象は報告されませんでした。

【副次評価項目】免疫原性(海外データ)

第Ⅷ因子に対するインヒビターを発現した被験者はいませんでした。

第Ⅷ因子、PEG-第Ⅷ因子及びPEGに対するIgM結合抗体を発現した被験者はいませんでした。治験終了/中止来院時に第Ⅷ因子に対するIgG結合抗体陽性が1件認められましたが、スクリーニング時点では陰性でした。同被験者でスクリーニング時及び治験終了/中止来院時にPEG-第Ⅷ因子に対する既存のIgG結合抗体が認められましたが、治験中に抗体価の上昇はみられませんでした。本剤継続試験(261302試験)では当該被験者の結合抗体検査の結果は陰性でした。

PEGに対するIgG結合抗体の検査で陽性は認められませんでした。

CHOたん白質に対する結合抗体を発現した被験者はいませんでした。

添付文書 【用法・用量】
本剤を添付の溶解液5mLで溶解し、緩徐に静脈内に注射する。なお、10mL/分を超えない速度で注入すること。通常、成人及び12歳以上の小児には、1回体重1kg当たり10~30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、通常、成人及び12歳以上の小児には、1回体重1kg当たり40~50国際単位を週2回投与するが、患者の状態に応じて1回体重1kg当たり60国際単位に増量できる。12歳未満の小児には、1回体重1kg当たり40~60国際単位を週2回投与するが、患者の状態に応じて1回体重1kg当たり80国際単位を超えない範囲で増量できる。
  • 5) 社内資料(第Ⅲ相手術試験中間報告書・承認時評価資料)
  • 6) Brand B, et al.: Haemophilia. 2016; 22(4) : e251-258.

使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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