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第Ⅲ相海外臨床試験（小児試験、海外データ）3、4）
3） 社内資料（第Ⅲ相小児試験・承認時評価資料）
4） Mullins ES, et al.: Haemophilia. 2017; 23（2） : 238-246.
利益相反：著者にシャイアー・ジャパン社（現武田薬品）より利益受領している者および社員が含まれる
薬物動態
安全性
本試験には73例の小児患者が登録された。最大の解析対象集団（FAS）は66例であり、年齢コホート別では、6歳未満が32例、6～12歳未満が34例であった。また、プロトコール適合集団（PPAS）は65例であった。
本試験では、来院時に第Ⅷ因子に対するインヒビターをベセスダ法のナイメゲン変法で測定しました。試験期間を通して、実投与日数50日以上の本剤投与被験者57例において第Ⅷ因子に対するインヒビター（0.6BU/mL以上）を発現した被験者は認められませんでした。
6歳未満のコホートでは、1例の被験者でスクリーニング時（本剤初回投与の56日前）に0.6BU/mL以上の第Ⅷ因子インヒビターが認められましたが、再検査では確認されませんでした。
被験者7例（6歳未満のコホートの3例及び6～12歳未満のコホートの4例）で第Ⅷ因子インヒビターの抗体価を測定することができませんでした。医師の判断により早期に中止となった1例では検体が採取されませんでしたが、6例では治験終了/中止来院時の第Ⅷ因子及びPEG-第Ⅷ因子に対する結合抗体の結果が陰性であったことから、第Ⅷ因子に対するインヒビターの存在は否定されました。
＊アディノベイト®電子添文
8. 重要な基本的注意
8.2 患者の⾎中に⾎液凝固第Ⅷ因⼦に対するインヒビターが発⽣するおそれがある。特に、⾎液凝固第Ⅷ因⼦製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の⽐較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発⽣しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した⽌⾎効果が得られない場合には、インヒビターの発⽣を疑い、回収率やインヒビターの検査を⾏うなど注意深く対応し、適切な処置を⾏うこと。
ABRの平均値は全体で3.04回（95% CI：2.208～4.186）、6歳未満では2.37回（95%CI：1.486～3.778）、6～12歳未満では3.75回（95% CI：2.429～5.781）でした。
ABRの中央値は全体で2.00回（範囲：0～49.8）、6歳未満では1.95回（0～18.4）、6～12歳未満では2.00回（範囲：0～49.8）でした。
試験期間中、出血回数が0回だった患者は全体で37.9％（25/66例）、6歳未満で40.6%（13/32例）、6～12歳未満35.3%（12/34例）でした。
試験期間中、関節内出血が0回だった患者は全体で72.7％（48/66例）、6歳未満で78.1%（25/32例）、6～12歳未満で67.6%（23/34例）でした。
試験期間中、自然出血が0回だった患者は全体で66.7％（44/66例）、6歳未満で65.6%（21/32例）、6～12歳未満で67.6%（23/34例）でした。
1ヵ月あたりの平均投与回数（SD）は全体で7.89回（0.736）、6歳未満で8.07回（0.245）、6～12歳未満で7.72回（0.974）でした。
1年あたりの平均投与回数（SD）は全体で94.65回（8.834）、6歳未満で96.82回（2.942）、6～12歳未満で92.61回（11.693）でした。
1ヵ月あたりの平均投与量（SD）は全体で457.35 IU/kg（62.919）、6歳未満で458.93IU/kg（46.161）、6～12歳未満で455.86 IU/kg（76.101）でした。
1年あたりの平均投与量（SD）は全体で5488.20 IU/kg（755.033）、6歳未満で5507.20IU/kg（553.931）、6～12歳未満で5470.32 IU/kg（913.210）でした。
出血1回あたりの治療に必要となった平均投与回数（SD）は全体で1.30回（0.551）、6歳未満で1.17回（0.362）、6～12歳未満で1.40回（0.655）でした。
被験者66例で認められた合計70件の出血に対して本剤が投与された結果、82.9%（58件）が1回の投与で止血効果が得られました。
出血1回あたりの治療に必要となった平均投与量（SD）は全体で57.85 IU/Kg（31.041）、6歳未満で52.21 IU/kg（16.681）、6～12歳未満で62.31 IU/kg（38.764）でした。
被験者34例で認められた合計70件の出血に対する止血効果（有効以上）は90%（63/70件）でした。6歳未満では96%（24/25件）、6～12歳未満では86.6%（39/45件）でした。
| 著効 | 1回の投与で疼痛が十分に緩和し、出血の客観的徴候〔例えば、腫脹、圧痛、可動域の減少（筋骨格系出血の場合）〕が消失する。出血治療のために追加投与をする必要がない。止血効果を維持するために追加投与を行っても、この評価は影響されない。 |
|---|---|
| 有効 | 1回の投与で疼痛が明らかに緩和され、出血の徴候が改善する。完全な止血を得るために1回以上の投与を必要とすることがある。 |
| やや有効 | 1回の投与で疼痛がわずかに緩和され、出血の徴候がわずかに改善する。完全な消失を得るため、1回以上の投与を必要とする。 |
| 無効 | 改善が認められない、あるいは状態が悪化する。 |
本剤による治療を1回以上受けた被験者66例（安全性解析対象集団）において、有害事象は65.2％（43/66例）、副作用は1.5％（1/66例）に認められ、副作用の内訳は蕁麻疹が1例でした。
重篤な有害事象は4.5％（3/66例）に4件認められ、その内訳は腹痛、発熱性好中球減少症、急性胃炎、汎血球減少症が各1例でした。なお、いずれも本剤との関連は否定されました。
試験中止に至った有害事象は認められず、死亡した被験者はいませんでした。
本試験では過敏症反応と判断された事象はなく、血栓性事象は報告されませんでした。
CHOたん白質（潜在的な不純物）に対する免疫グロブリン結合抗体（IgM，IgG，IgA）、並びに第Ⅷ因子、PEG及びPEG-第Ⅷ因子に対するIgG抗体及びIgM抗体を、妥当性が証明されたELISA法を用いて分析しました。
45例の被験者で、結合抗体検査の結果はすべての時点で陰性でした。
16例は本剤投与前の時点で第Ⅷ因子、PEG-第Ⅷ因子又はPEGに対する抗体が陽性であり、5例は本剤投与後に陽性となりました。2例における抗体反応は一過性のものでした。別の2例では治験終了時に結合抗体が発現し、1例では5週、12週及び治験終了時に結合抗体が陽性でした。治験終了時に結合抗体を発現した被験者2例と治験終了時を含む複数の時点で抗体が認められた被験者1例に関して、これらの抗体が一過性のものか、持続性があるものかについて結論することはできませんが、これらの被験者で本剤の安全性及び止血効果に対する明白な影響は認められませんでした。
CHOたん白質に対する抗体を発現した被験者は認められませんでした。
使用上の注意等は「電子添文」をご参照ください。
臨床成績
