海外データを含むため、一部本邦承認外データが含まれます。

第Ⅱ/Ⅲ相国際共同臨床試験^1、2)

1）社内資料（第Ⅱ/Ⅲ相国際共同臨床試験・承認時評価資料）
2）Konkle BA, et al. Blood 2015; 126 (9) : 1078-1085.
利益相反：著者にシャイアー・ジャパン社より利益受領している者および社員が含まれる

試験概要

【目的】

治療歴のある重症型血友病A患者を対象とし、定期補充療法及び出血時補充療法における本剤の有効性及び免疫原性を含む安全性を評価する。また、HRQoL、薬物動態（PK）パラメータを評価する。

【対象】

実投与日数（ED）150日以上の血友病治療歴のある重症型血友病A患者（第Ⅷ因子活性1%未満、年齢12～65歳、男性）

【主な選択基準】

• ・12～65歳
• ・重症型血友病A（第Ⅷ因子活性1%未満）男性
• ・血漿由来第Ⅷ因子製剤または遺伝子組換え第Ⅷ因子製剤による治療歴が150ED以上
• ・現在、第Ⅷ因子製剤による定期補充療法または出血時補充療法を受けている
• ・HIV陰性、または、HIV陽性で状態が安定かつCD4+細胞数200個/mm³以上
• ・HCV陰性、または、HCV陽性の場合は安定した慢性肝炎

【主な除外基準】

• ・第Ⅷ因子インヒビターの発現歴がある、またはスクリーニング時点で発現が認められる（ナイメゲン変法で力価0.4BU以上またはベセスダ法で0.6BU以上）
• ・マウスまたはハムスター由来タンパク質、PEG、もしくはTween 80に対して既知の過敏症がある
• ・血友病A以外の後天性または先天性の血液凝固障害がある
• ・他のPEG化製剤を現在使用中である、または最近（30日未満）使用した

【投与方法】

定期補充療法群は、50ED以上または6ヵ月間（±2週間）のいずれか長いほうの期間、本剤45±5 IU/kgを週2回静脈内投与しました。出血時補充療法群は、6ヵ月間（±2週間）、出血時に本剤10～60±5 IU/kgを静脈内投与しました。

【主要評価項目】

年間出血回数

【副次評価項目】

止血における本剤の有効率
止血に必要とされた本剤の投与回数
安全性
薬物動態における本剤とアドベイトとの比較

【解析計画】

定期補充療法群と出血時補充療法群の比較は、負の二項分布モデルから推定した年間出血回数に基づいて実施しました。

本試験には159例の患者が登録されました。最大の解析対象集団（FAS）は138例であり、定期補充療法群121例（日本人患者11例^※1）、出血時補充療法群17例に割りあてられました。また、プロトコール適合集団（PPAS）は118例（定期補充療法群101例、出血時補充療法群17例）でした。

※1 日本人被験者につきましてはサブグループ解析に事前規定されていませんが、患者数の極めて限定される特定疾患（高額長期疾病）で、新薬承認審査時に厚生労働省の精査を受けていることから参考データとして掲載いたします。

症例構成

【主要評価項目】年間出血回数

年間出血回数（平均値）は、出血時補充療法群43.4に対し、定期補充療法群では4.3で、90％低値を示しました（比率0.10, 95%信頼区間[0.06-0.19]／最大解析対象集団）。

出血時補充療法群と定期補充療法群の年間出血回数（平均値）

※ 定期補充療法群の最大の解析集団（FAS）121例から本剤を投与しなかった1例を除く

年間出血回数（中央値）は、出血時補充療法群41.5に対し、定期補充療法群では1.9でした（プロトコール適合集団）。

出血時補充療法群と定期補充療法群の年間出血回数（中央値）

日本人被験者11例（全例定期補充療法群）における年間出血回数（中央値）は4.0でした（参考データ）。^※2

※2 日本人被験者につきましてはサブグループ解析に事前規定されていませんが、患者数の極めて限定される特定疾患（高額長期疾病）で、新薬承認審査時に厚生労働省の精査を受けていることから参考データとして掲載いたします。

【サブグループ解析】定期補充療法による有効性：出血回数が0回だった被験者

試験期間中、定期補充療法群の39.6%（40/101例）において、出血回数が0回でした。

定期補充療法群のうち、自然出血および関節内出血が0回だった被験者は57.4%（58/101例）でした。

日本人被験者11例（定期補充療法群）において出血回数が0回だった被験者は3例でした。また、関節内出血が0回だった被験者は5例でした。^※2

定期補充療法において出血回数が0回だった被験者

※2 日本人被験者につきましてはサブグループ解析に事前規定されていませんが、患者数の極めて限定される特定疾患（高額長期疾病）で、新薬承認審査時に厚生労働省の精査を受けていることから参考データとして掲載いたします。

【副次評価項目】止血に必要とされた投与回数

総出血エピソード518件中、85.5%（443件）は1回、10.4%（54件）は2回の投与で止血効果が得られました。つまり、95.9%（497件）の出血エピソードが2回以下の投与で止血効果が得られました。

日本人被験者11例に発現した13件の出血エピソードでは、92.3％（12件）が1回の投与で、7.7％（1件）が2回の投与で止血効果が得られました。

止血効果を得るのに要した投与回数

【副次評価項目】止血効果の有効率

投与後24時間において「著効」または「有効」と判定された出血エピソードは96.1％（498/518件）でした。

日本人被験者11例に発現した13件の出血エピソードのうち12件（92.3%）が「著効」と判定されました（1件は効果判定報告なし）。

投与後24時間の止血効果

投与後24時間における止血効果の有効性評価基準

治療成功	著効	単回投与後の完全な疼痛緩和及び出血の客観的徴候（腫脹、圧痛、筋骨格出血の場合は可動域減少）の消失。出血コントロールのための追加投与は不要。 止血を維持するために更なる投与を行った場合も「著効」の評価は変わらない。
	有効	単回投与後の明らかな疼痛緩和及び/または出血の客観的徴候の改善。 完全な消失のためには複数回の投与が必要となる場合がある。
やや有効		単回投与後のある程度の疼痛緩和及びわずかな出血の客観的徴候の改善。 完全な消失のためには複数回の投与が必要である。
無効		改善が認められないまたは状態の悪化。

【参考情報】定期補充療法のレジメン変更を必要としなかった被験者の割合

98.3%（118/120例^※）の被験者において週2回、45 IU/kgの定期補充レジメン変更の必要がありませんでした（50ED以上または6ヵ月±2週間）。

定期補充療法のレジメン変更を必要としなかった被験者の割合

※ 定期補充療法群の最大の解析集団（FAS）121例から本剤を投与しなかった1例を除く

安全性

副作用発現率は、7.3%（10/137例）であり、下痢、悪心、トランスアミラーゼ上昇、関節痛、潮紅、注射部位疼痛、高ビリルビン血症が各1例にみられた。投与中止に至った有害事象4例のうち、3例は治験薬との関連なし、1例（C型肝炎再燃）は治験薬との関連はほとんどなしとされた。

本剤の投与に関連すると考えられる臨床検査（血液学的検査、血液生化学的検査及び脂質検査）パラメータ、バイタルサインの変化は認められませんでした。

いずれの被験者においても、0.6BU/mL以上の第Ⅷ因子に対するインヒビター、もしくは第Ⅷ因子、PEG第Ⅷ因子、またはPEGに対する持続性のある結合抗体の発現は認められませんでした。

重症型血友病A患者を対象とした臨床試験において、来院時に第Ⅷ因子に対するインヒビターをベセスダ法のナイメゲン変法で測定しました。試験期間を通して、実投与日数50日以上の本剤投与被験者96例を含め、第Ⅷ因子に対するインヒビター（0.6 BU/mL以上）を発現した被験者は認められませんでした。

重症型血友病A患者を対象とした臨床試験において、PEGに対する結合抗体が持続的に検出された被験者は認められませんでした。

使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

臨床成績
～第Ⅲ相海外臨床試験（小児試験、海外データ）～