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Last Update:2020年8月
海外第Ⅱ相試験（SG035-0004試験）
（海外データ）の概要
承認審査時評価資料：ブレンツキシマブ ベドチンの海外臨床試験成績②（2014年1月17日承認, CTD 2.7.6.4）
Pro B, et al.：J Clin Oncol. 2012; 30（18）: 2190-2196.
本試験は、Seattle Genetics社の資金提供により実施された。
本論文の著者のうち3名は同社の社員で、試験計画、解析、執筆等の支援を受けている。
著者にSeattle Genetics社、Millennium Pharmaceuticals社より研究支援、謝礼金等を受領している者が含まれる。
| 目的 | 一次治療〔シクロホスファミド水和物＋ドキソルビシン塩酸塩＋ビンクリスチン硫酸塩＋プレドニゾン（国内未承認）（CHOP）又は同等の化学療法〕施行後の再発又は難治性のCD30陽性の全身性未分化大細胞リンパ腫（sALCL）患者に対して、ブレンツキシマブ ベドチン単独投与1.8mg/kgを3週間に1回静脈内投与したときの抗腫瘍効果を全奏効率に基づいて評価する。 | |
| 対象 | 再発又は難治性のCD30陽性のsALCL患者 （皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く） |
|
| 例数 | 58例 | |
| 試験デザイン | 単群非盲検多施設共同試験 | |
| 投与方法 | 3週間を1サイクルとし、1サイクルの1日目に1回1.8mg/kg（静脈内）。 中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。 |
|
| 評価項目 | 主要評価項目 | 全奏効率（ORR ; CR+PR） |
| 副次評価項目 | 奏効期間、完全寛解（CR）率、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性 | |
| その他の評価項目 | 腫瘍の最大縮小率など | |
| 解析計画 | 最良臨床反応 | Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1）に従って評価 奏効率及び両側95% 信頼区間を算出 |
| 安全性 | ・有害事象は、MedDRA Ver.13.0を使用して器官別大分類及び基本語で分類 ・GradeはNCI-CTCAE Ver.3.0に従って評価 |
|
| 奏効期間 無増悪生存期間 全生存期間 |
Kaplan-Meier法により推定し、中央値及び両側95% 信頼区間を算出 | |
| その他の評価項目 | Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1）に従って評価し、 腫瘍サイズの基準値からの変化率の最大値を評価 |
|
1）Cheson BD, et al.：J Clin Oncol. 2007; 25（5）: 579-586.
| 年齢, 歳, 中央値（範囲） | 52（14-76） | |
| 性別, n（%） | 男性 | 33（57） |
| 女性 | 25（43） | |
| 人種, n（%） | アジア系 | 1（2） |
| 黒人またはアフリカ系アメリカ人 | 7（12） | |
| 白人 | 48（83） | |
| その他 | 2（3） | |
| ECOG PS＊1, n（%） | 0 | 19（33） |
| 1 | 38（66） | |
| 2＊2 | 1（2） | |
| 中央判定委員会（IRF）判定 による病理診断, n（%） |
sALCL | 56（97） |
| その他＊3 | 2（3） | |
| ALK, n（%） | 陽性 | 16（28） |
| 陰性 | 42（72） | |
| ベースライン時の悪性皮膚病変, n（%） | 15（26） | |
| ベースライン時のB症状, n（%） | 17（29） | |
| 骨髄病変, n（%） | 8（14） | |
| 一次治療抵抗性＊4, n（%） | 36（62） | |
| 直近治療の病状, n（%） | 難治性＊5 | 29（50） |
| 再発＊6 | 29（50） | |
| いずれの前治療にも抵抗性 | 13（22） | |
| 前化学治療レジメン数, 中央値（範囲） | 2（1-6） | |
| 放射線治療歴, n（%） | 26（45） | |
| ASCT治療歴, n（%） | 15（26） | |
*1 ECOGによるPerformance Status（ECOG PS）の規準は次の通り；0：全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。1：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる（例：軽い家事、事務作業）。2：歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の50％以上はベッド外で過ごす。（http://www.jcog.jpより引用）
*2 適格基準より逸脱するため、解析対象から除外した。
*3 治験施設の病理診断では全身性未分化大細胞リンパ腫と診断されたが、IRF判定では確認されなかった。被験者はプロトコールに従って非奏効として記録された。
*4 一次治療で完全寛解を得られなかった又は一次治療後3ヵ月以内に再発。
*5 被験者が過去に１回だけ治療を受けている場合は最良奏効が、部分寛解、安定又は病勢進行を示し、被験者が過去に２回以上の治療を受けている場合は直近治療の最良奏効が、安定又は進行を示す。
*6 被験者が過去に１回だけ治療を受けている場合は完全寛解を示し、被験者が過去に２回以上の治療を受けている場合は直近治療に最良奏効が完全寛解又は部分寛解を示す。
58例における主要評価項目である中央判定委員会（以下IRF）判定結果に基づくORRは86％（95％ 信頼区間：74.6, 93.9）であった。また、副次評価項目であるCRが認められた被験者は33例（57％）であった。
腫瘍の縮小はIRF判定が可能だった57例中56例に認められた。
副次評価項目である奏効期間の中央値は13.2ヵ月（範囲：0.1～21.7ヵ月）、無増悪生存期間の中央値は14.3ヵ月（範囲：0.8～23.6ヵ月）、全生存期間は中央値に達せず評価不能（範囲：0.8～23.8ヵ月）であった（Kaplan-Meier法による）。
| sALCL（n=58） | |
|---|---|
| ORR（95％ 信頼区間） | 86％（74.6, 93.9） |
| CR, n（%） | 33（57） |
| PR, n（%） | 17（29） |
| SD, n（%） | 2（3） |
| 病勢進行（PD）, n（%） | 3（5） |
| 組織学的に不適合（HI）, n（%） | 2（3） |
| 判定不能（NE）, n（%） | 1（2） |
Pro B, et al.：J Clin Oncol. 2012; 30(18) : 2190-2196.改変
海外における再発又は難治性のCD30陽性の全身性未分化大細胞リンパ腫を対象とした第Ⅱ相試験では、副作用は被験者58例中53例（91％）に認められた。主な副作用（20％以上）は、末梢性感覚ニューロパチー24例（41％）、悪心15例（26％）及び疲労13例（22％）であった（承認時）。
重篤な有害事象は25例に認められ、主な重篤な有害事象（2例以上）は、再発未分化大細胞型リンパ腫，T細胞及びヌル細胞型3例、上室性不整脈、四肢痛、敗血症性ショック、尿路感染〔以上、各2例〕であった。
投与中止に至った有害事象は16例であった。有害事象の内訳は、末梢性感覚ニューロパチー6例、急性腎不全、腎不全、再発未分化大細胞型リンパ腫，T細胞及びヌル細胞型、皮膚炎、脱髄性多発ニューロパチー、トランスアミナーゼ上昇、頭蓋内出血、神経痛、網膜静脈閉塞、突然死〔以上、各1例〕であった。
本試験において本剤の最終投与から30日以内の死亡例は、6例であった。死因の内訳は、再発未分化大細胞型リンパ腫，T細胞及びヌル細胞型3例、急性心筋梗塞／急性腎不全、呼吸不全、突然死〔以上、各1例〕であった。
なお、10例（17%）で16サイクルの投与が行われ、投与サイクルの中央値は7サイクル（範囲：1～16サイクル）であった。
| 副作用 | sALCL（n=58） |
|---|---|
| 発現症例数（%） | |
| 副作用発現症例数 | 53（91） |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 24（41） |
| 悪心 | 15（26） |
| 疲労 | 13（22） |
| 下痢 | 11（19） |
| 好中球減少症 | 10（17） |
| 筋肉痛 | 9（16） |
| 嘔吐 | 8（14） |
| 便秘 | 7（12） |
| 上気道感染 | 7（12） |
| 発熱 | 6（10） |
| 脱毛症 | 6（10） |
| 発疹 | 6（10） |
MedDRA Ver.13.0、NCI-CTCAE Ver.3.0により集計。SG035-0004試験。＊10％以上発現した副作用を示した。
| 有害事象 | sALCL SG035-0004（n=58） |
|---|---|
| 発現症例数（％） | |
| Grade 3以上の有害事象発現症例数 | 36（62） |
| 好中球減少症 | 12（21） |
| 血小板減少症 | 8（14） |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 7（12） |
| 貧血 | 4（7） |
| 再発未分化大細胞リンパ腫, T細胞及びヌル細胞型 | 3（5） |
| 疲労 | 3（5） |
| 深部静脈血栓症 | 2（3） |
| 下痢 | 2（3） |
| 低カリウム血症 | 2（3） |
| 菌状息肉症 | 2（3） |
| 四肢痛 | 2（3） |
| 末梢性運動ニューロパチー | 2（3） |
| 尿路感染 | 2（3） |
| 嘔吐 | 2（3） |
| 体重減少 | 2（3） |
| 腹痛 | 1（2） |
| 急性心筋梗塞 | 1（2） |
| ALT（GPT）増加 | 1（2） |
| 上室性不整脈 | 1（2） |
| 心房細動 | 1（2） |
| 完全房室ブロック | 1（2） |
| 背部痛 | 1（2） |
| 徐脈 | 1（2） |
| 蜂巣炎 | 1（2） |
| 凝血異常 | 1（2） |
| 錯乱状態 | 1（2） |
| 便秘 | 1（2） |
| 食欲減退 | 1（2） |
| 脱水 | 1（2） |
| 脱髄性多発ニューロパチー | 1（2） |
| うつ病 | 1（2） |
| 皮膚炎 | 1（2） |
| 嚥下障害 | 1（2） |
| 呼吸困難 | 1（2） |
| 脳症 | 1（2） |
| ブドウ球菌性心内膜炎 | 1（2） |
| 水分過負荷 | 1（2） |
| 胃腸出血 | 1（2） |
| 全身性浮腫 | 1（2） |
| 鼡径部膿瘍 | 1（2） |
| 頭痛 | 1（2） |
| 知覚過敏 | 1（2） |
| 高血糖 | 1（2） |
| 高血圧 | 1（2） |
| 低血糖症 | 1（2） |
| 低リン酸血症 | 1（2） |
| クレブシエラ性菌血症 | 1（2） |
| 白血球減少症 | 1（2） |
| 精神状態変化 | 1（2） |
| 筋痙縮 | 1（2） |
| 筋骨格痛 | 1（2） |
| 筋肉痛 | 1（2） |
| 筋炎 | 1（2） |
| 悪心 | 1（2） |
| 頚部痛 | 1（2） |
| 神経痛 | 1（2） |
| 疼痛 | 1（2） |
| 肺炎 | 1（2） |
| 多発ニューロパチー | 1（2） |
| 肺塞栓症 | 1（2） |
| 肺水腫 | 1（2） |
| 発熱 | 1（2） |
| 丘疹 | 1（2） |
| 腎不全 | 1（2） |
| 急性腎不全 | 1（2） |
| 呼吸不全 | 1（2） |
| 敗血症性ショック | 1（2） |
| 脊髄圧迫 | 1（2） |
| 突然死 | 1（2） |
| 細菌重複感染 | 1（2） |
| 失神 | 1（2） |
| 気管障害 | 1（2） |
| トランスアミナーゼ上昇 | 1（2） |
| 腫瘍フレア | 1（2） |
| 腫瘍崩壊症候群 | 1（2） |
| 霧視 | 1（2） |
MedDRA Ver.13.0、NCI-CTCAE Ver.3.0により集計。
SG035-0004試験。
| 有害事象 | sALCL SG035-0004（n=58） |
||
|---|---|---|---|
| 全て | 本剤との関連を否定できない （副作用） |
||
| 発現症例数（％） | 発現症例数（％） | ||
| 重篤な有害事象発現症例数 | 25（43） | 11（19） | |
| 血液及びリンパ系障害 | 貧血 | 1（2） | 0 |
| 好中球減少症 | 1（2） | 1（2） | |
| 心臓障害 | 上室性不整脈 | 2（3） | 0 |
| 急性心筋梗塞 | 1（2） | 0 | |
| 心房細動 | 1（2） | 0 | |
| 完全房室ブロック | 1（2） | 0 | |
| 徐脈 | 1（2） | 0 | |
| 眼障害 | 網膜静脈閉塞 | 1（2） | 1（2） |
| 胃腸障害 | 腹痛 | 1（2） | 0 |
| 便秘 | 1（2） | 1（2） | |
| 下痢 | 1（2） | 1（2） | |
| 胃腸出血 | 1（2） | 0 | |
| 嘔吐 | 1（2） | 1（2） | |
| 全身障害及び投与局所様態 | 無力症 | 1（2） | 0 |
| 全身性浮腫 | 1（2） | 0 | |
| 突然死 | 1（2） | 0 | |
| 感染症及び寄生虫症 | 敗血症性ショック | 2（3） | 0 |
| 尿路感染 | 2（3） | 2（3） | |
| 蜂巣炎 | 1（2） | 0 | |
| ブドウ球菌性心内膜炎 | 1（2） | 0 | |
| ウイルス性胃腸炎 | 1（2） | 0 | |
| クレブシエラ性菌血症 | 1（2） | 0 | |
| 肺炎 | 1（2） | 1（2） | |
| 細菌重複感染 | 1（2） | 0 | |
| 傷害、中毒及び処置合併症 | 下肢骨折 | 1（2） | 0 |
| 代謝及び栄養障害 | 食欲減退 | 1（2） | 0 |
| 水分過負荷 | 1（2） | 0 | |
| 高カルシウム血症 | 1（2） | 0 | |
| 腫瘍崩壊症候群 | 1（2） | 1（2） | |
| 筋骨格系及び結合組織障害 | 四肢痛 | 2（3） | 0 |
| 筋炎 | 1（2） | 1（2） | |
| 良性、悪性及び詳細不明の新生物 （嚢胞及びポリープを含む） |
再発未分化大細胞型リンパ腫, Ｔ細胞及びヌル細胞型 |
3（5） | 0 |
| 菌状息肉症 | 1（2） | 0 | |
| 腫瘍フレア | 1（2） | 1（2） | |
| 神経系障害 | 脱髄性多発ニューロパチー | 1（2） | 1（2） |
| 脳症 | 1（2） | 0 | |
| 頭蓋内出血 | 1（2） | 0 | |
| 神経痛 | 1（2） | 1（2） | |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1（2） | 1（2） | |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 1（2） | 1（2） | |
| 脊髄圧迫 | 1（2） | 0 | |
| 失神 | 1（2） | 0 | |
| 精神障害 | 精神状態変化 | 1（2） | 0 |
| 腎及び尿路障害 | 水腎症 | 1（2） | 0 |
| 腎不全 | 1（2） | 0 | |
| 急性腎不全 | 1（2） | 0 | |
| 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 | 肺塞栓症 | 1（2） | 1（2） |
| 肺水腫 | 1（2） | 0 | |
| 呼吸不全 | 1（2） | 0 | |
| 気管障害 | 1（2） | 0 | |
| 皮膚及び皮下組織障害 | 丘疹 | 1（2） | 0 |
| 血管障害 | 深部静脈血栓症 | 1（2） | 0 |
MedDRA Ver.13.0、NCI-CTCAE Ver.3.0により集計。
SG035-0004試験。
Pro B et al.：Blood. 2017; 130（25）: 2709-2717.
本試験は、Seattle Genetics社とMillennium Pharmaceuticals社の資金提供により実施された。
本論文の著者のうちそれぞれ3名、1名は同社の社員で、試験計画、解析、執筆等の支援を受けている。
著者に同社より研究支援、謝礼金等を受領している者が含まれる。
| 目的 | 治験責任医師による5年目経過観察時の調査報告 | |
| 追跡期間中央値 | 71.4ヵ月（範囲：0.8～82.4ヵ月） | |
| 対象 | 再発又は難治性のCD30陽性のsALCL患者 （皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く） |
|
| 評価例数 | 58例 | |
| 投与方法 | 3週間を1サイクルとし、1サイクルの1日目に1回1.8mg/kg（静脈内）。 中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。 |
|
| その他の評価項目 | 治験医師判定による最良臨床反応、奏効期間、完全寛解期間、PFS、OS | |
| 解析計画 | 最良臨床反応 | ・Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1）に従って評価 ・奏効率及び両側95% 信頼区間を算出 |
| 安全性 | ・有害事象は、MedDRA Ver.13.0を使用して器官別大分類及び基本語で分類 ・GradeはNCI-CTCAE Ver.3.0に従って評価 |
|
| 奏効期間 完全寛解期間 無増悪生存期間 全生存期間 |
Kaplan-Meier法により推定し、中央値及び両側95% 信頼区間を算出 | |
1）Cheson BD, et al.：J Clin Oncol. 2007; 25（5）: 579-586.
試験登録症例58例の経過観察期間中央値は71.4ヵ月（範囲：0.8～82.4ヵ月）で、ブレンツキシマブ ベドチン治療終了以降の全症例の経過観察期間の中央値は58.4ヵ月（範囲：0～78ヵ月）であった。また、奏効した症例の経過観察の中央値は5.3年で、CRを達成した症例においても同様であった。
58例における治験責任医師判定結果に基づくORRは86%（50例/58例）であった。またCRが認められた被験者は38例（66％）であった。
奏効に達成した50例の奏効期間の中央値は25.6ヵ月（95% 信頼区間：11.8, －）で、CRを達成した38例の奏効期間の中央値は未到達（95% 信頼区間：20.0, －）であった（Kaplan-Meier法による）。
治験責任医師判定結果に基づくPFSの中央値は20ヵ月（95% 信頼区間：9.4, －）で、OSの中央値は未到達（95% 信頼区間：21.3,－）であった（Kaplan-Meier法による）。
| sALCL（n=58） | |
|---|---|
| 全奏効率（CR+PR）（95％ 信頼区間）＊2 | 86％（74.6, 93.9） |
| 完全寛解（CR）, n（%）,（95％ 信頼区間）＊2 | 38（66）（51.9, 77.5） |
| 部分寛解（PR）, n（%） | 12（21） |
| 安定（SD）, n（%） | 4（7） |
| 進行（PD）, n（%） | 2（3） |
| 判定不能（NE）＊1, n（%） | 2（3） |
| 奏効期間, 中央値, 月,（95％ 信頼区間）＊3 | 25.6（11.8, NE） |
| 完全寛解期間, 中央値, 月,（95％ 信頼区間）＊3 | 未到達（20.0, NE） |
| 無増悪生存期間, 中央値, 月,（95％ 信頼区間）＊3 | 20（9.4, NE） |
| 全生存期間, 中央値, 月,（95％ 信頼区間）＊3 | 未到達（21.3, NE） |
*1 治験施設の病理診断では全身性未分化大細胞リンパ腫と診断されたが、独立評価機関判定では確認されなかった。被験者はプロトコールに従って非奏効として記録された。NE：Not Evaluable
*2 F分布法を用いて両側95% 正確信頼区間を求めた。
*3 Brookmeyer and Crowleyの方法を用いて生存期間中央値の信頼区間を求めた。NE：Not Estimable
注：本調査は、臨床的ベネフィットを探索的に分析するために治験責任医師判定で実施した。
Pro B et al.：Blood. 2017; 130（25）: 2709-17.より改変
被験者58例中33例（57%）に末梢神経障害（PN）が発現した。PNの消失と軽快について、長期にわたり約2年まで経過観察を行った。PNを発現した33例中30例（91%）が最終評価時点でPNの消失又は軽快を示した。
追跡期間中の死亡（最終治療の30日後に認められた死亡）は19例であった。死亡の原因は報告されていない。19例のうち10例は、疾患に関連し、6例が疾患に関連せず、3例は原因不明であった。
| PN発現症例数 | 33/58（57%） |
| PN残存症例数 | 11/33（33%） |
| Grade 1 | 8/11（73%） |
| Grade 2 | 3/11（27%） |
MedDRA Ver13.0、CTCAE Ver.3.0により集計。
Pro B et al.：Blood. 2017; 130（25）: 2709-2717.より作図
| PNの発症までの期間, 中央値, 週（範囲） | 15（0.1～51.9） |
| 最悪のGradeに進行するまでの期間, 中央値, 週（範囲） | 16.9（0.1～51.9） |
| Grade 2のPNが発症するまでの期間, 中央値, 週（範囲） | 17.7（2.1～45.1） |
| Grade 3のPNが発症するまでの期間, 中央値, 週（範囲） | 36.1（6.0～51.9） |
| PNの消失又は軽快までの期間, 中央値, 週（範囲） | 14.1（0.3～177.7） |
| Grade 2の回復又は軽快までの期間, 中央値, 週（範囲） | 14.1（0.7～161.1） |
| Grade 3の回復又は軽快までの期間, 中央値, 週（範囲） | 24.3（2.1～177.7） |
Pro B et al.：Blood. 2017; 130（25）: 2709-17.より作表
注） 副次評価項目である安全性に関して、ブレンツキシマブ ベドチンに主要な有害事象の一つであるPNを取り上げた。
SG035-0004試験に関する安全性の全体像については、安全性［副次評価項目］をご参照ください。
禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。
