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会員限定 アドセトリス 臨床成績

Last Update:2020年8月

海外第Ⅱ相試験(SG035-0003試験)
(海外データ)の概要

再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫患者を対象とした試験
(海外第Ⅱ相試験:SG035-0003試験)

承認審査時評価資料:ブレンツキシマブ ベドチンの海外臨床試験成績①(2014年1月17日承認, CTD 2.7.3.2、2.7.6.3)
Younes A, et al.: J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189.
本試験は、Seattle Genetics社の資金提供により実施された。
本論文の著者のうち3名は同社の社員で、試験計画、解析、執筆等の支援を受けている。
著者にSeattle Genetics社、Millennium Pharmaceuticals社より研究支援、謝礼金等を受領している者が含まれる。

「警告・禁忌を含む使用上の注意」につきまして、「添付文書」をご参照ください。

■試験の概要

目的 自家造血幹細胞移植施行後の再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫(HL)患者に対して、
ブレンツキシマブ ベドチンを単独投与(1.8mg/kgを3週に1回静脈内投与)したときの抗腫瘍効果を
全奏効率(ORR ; CR+PR)に基づいて評価する。
対象 再発又は難治性のCD30陽性のHL患者
(自家造血幹細胞移植後)
例数 102例
試験デザイン 単群非盲検多施設共同試験
投与方法 3週間を1サイクルとし、1サイクルの1日目に1回1.8mg/kg(静脈内)。
中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。
評価項目 主要評価項目 ORR
副次評価項目 奏効期間、完全寛解(CR)率、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、安全性
その他の評価項目 腫瘍の最大縮小率など
解析計画 最良臨床反応 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1)に従って評価
奏効率及び両側95% 信頼区間を算出
安全性

・有害事象は、MedDRA Ver.13.0を使用して器官別大分類及び基本語で分類

・GradeはNCI-CTCAE Ver.3.0に従って評価

奏効期間
無増悪生存期間
全生存期間
Kaplan-Meier法により推定し、中央値及び両側95% 信頼区間を算出
その他の評価項目 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1)に従って評価し、
腫瘍サイズの基準値からの変化率の最大値を評価

PR:部分寛解。

1)Cheson BD, et al.: J Clin Oncol. 2007; 25(5): 579-586.

■患者背景(ITT解析対象集団)

年齢, 歳, 中央値(範囲) 31(15-77)
性別, n(%) 男性 48(47)
女性 54(53)
人種, n(%) アジア系 7(7)
黒人またはアフリカ系アメリカ人 5(5)
白人 89(87)
その他 1(1)
ECOG PS*1, n(%) 0 42(41)
1 60(59)
ベースライン時のB症状, n(%) 35(34)
骨髄病変, n(%) 8(8)
放射線治療歴, n(%) 67(66)
前化学治療レジメン数, 中央値(範囲) 3.5(1-13)
一次治療抵抗性*2, n(%) 72(71)
直近治療の病状*3, n(%) 再発 59(58)
難治性 43(42)
直近全身治療の最良奏効, n(%) CR 12(12)
PR 35(34)
安定(SD) 23(23)
進行(PD) 26(25)
その他/不明 6(6)
ASCT治療歴, n(%) 1回 91(89)
2回 11 (11)
直近の自家造血幹細胞移植後再発までの期間, 月, 中央値(範囲) 6.7(0-131)
初回診断から投与開始までの期間, 月, 中央値(範囲) 39.9(11.8-219.7)
ECOG PS:米国東海岸がん臨床試験グループのパフォーマンスステータス。ASCT : 自家造血幹細胞移植。

*1 ECOGによるPerformance Status(ECOG PS)の規準は次の通り;0:全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。1:肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる(例:軽い家事、事務作業)。
(http://www.jcog.jpより引用)

*2 一次治療抵抗性は一次治療で完全寛解を得られなかった、又は一次治療後3ヵ月以内に再発した疾患と定義される。

*3 再発とは直近治療の最良奏効が完全寛解又は部分寛解を意味し、難治性とは直近治療の最良奏効が安定、進行を意味する。

■試験結果

102例における主要評価項目である中央判定委員会(以下IRF)判定結果に基づくORRは75%(95% 信頼区間:64.9, 82.6)であった。また、副次評価項目であるCRが認められた被験者は35例(34%)であった。
腫瘍の縮小はIRF判定が可能であった98例中96例に認められた。
副次評価項目である奏効期間の中央値は6.7ヵ月(範囲:1.2~26.1ヵ月)、無増悪生存期間の中央値は5.6ヵ月(範囲:1.2~27.3ヵ月)、全生存期間の中央値は27.0ヵ月(範囲:1.8~27.3ヵ月)であった(Kaplan-Meier法による)。

●HL被験者に対する臨床的有効性(ITT解析対象集団)(IRF判定)
 [主要評価項目][副次評価項目]

ホジキンリンパ腫(n=102)
ORR(95% 信頼区間) 75%(64.9, 82.6)
CR, n(%) 35(34)
PR, n(%) 41(40)
SD, n(%) 22(22)
PD, n(%) 3(3)
判定不能(NE), n(%) 1(1)

Younes A, et al.: J Clin Oncol. 2012; 30(18) : 2183-2189. 改変

●腫瘍縮小の最大値(ITT解析対象集団)(IRF判定)[その他の評価項目]

●HL被験者におけるPFS(ITT解析対象集団)(IRF判定)[副次評価項目]

●HL被験者におけるOS(ITT解析対象集団)[副次評価項目]

■安全性[副次評価項目]

海外における再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫を対象とした第Ⅱ相試験では、副作用は被験者102例中93例(91%)に認められた。主な副作用(20%以上)は、末梢性感覚ニューロパチー43例(42%)、悪心36例(35%)及び疲労35例(34%)であった(承認時)。
重篤な有害事象は25例に認められ、主な重篤な有害事象(2例以上)は、脱髄性多発ニューロパチー、発熱、腹痛、肺臓炎、気胸、肺塞栓症、腎盂腎炎〔以上、各2例〕であった。
投与中止に至った有害事象は20例(20%)であった。主なものは、末梢性感覚ニューロパチー6例(6%)、末梢性運動ニューロパチー3例(3%)、及び再発ホジキン病2例(2%)であった。死亡に至った有害事象はなかった。
なお、18例(18%)で16サイクルの投与が行われ、投与サイクルの中央値は9サイクル(範囲:1~16サイクル)であった。

●HL被験者を対象とした海外第Ⅱ相試験(SG035-0003試験)における副作用
 (安全性解析対象集団)

副作用 HL(n=102)
発現症例数(%)
副作用発現症例数 93(91)
末梢性感覚ニューロパチー 43(42)
悪心 36(35)
疲労 35(34)
好中球減少症 19(19)
下痢 18(18)
発熱 14(14)
嘔吐 13(13)
そう痒症 12(12)
関節痛 12(12)
筋肉痛 11(11)
末梢性運動ニューロパチー 11(11)
脱毛症 10(10)

MedDRA Ver.13.0により集計。SG035-0003試験。10%以上発現した副作用を示した。

●海外第Ⅱ相試験(SG035-0003試験)におけるGrade 3以上の有害事象(安全性解析対象集団)

有害事象 HL
SG035-0003(n=102)
発現症例数(%)
Grade 3以上の有害事象発現症例数 56(55)
好中球減少症 20(20)
末梢性感覚ニューロパチー 8(8)
血小板減少症 8(8)
貧血 6(6)
高血糖 4(4)
腹痛 2(2)
不安 2(2)
脱髄性多発ニューロパチー 2(2)
疲労 2(2)
再発ホジキン病 2(2)
肺臓炎 2(2)
肺塞栓症 2(2)
腎盂腎炎 2(2)
発熱 2(2)
失神 2(2)
上腹部痛 1(1)
ALT(GPT)増加 1(1)
予期不安 1(1)
無力症 1(1)
骨痛 1(1)
気管支反応性亢進 1(1)
気管支肺アスペルギルス症 1(1)
糖尿病 1(1)
糖尿病性昏睡 1(1)
下痢 1(1)
呼吸困難 1(1)
胃腸出血 1(1)
H1N1インフルエンザ 1(1)
吐血 1(1)
喀血 1(1)
脂肪肝 1(1)
高血圧 1(1)
低カリウム血症 1(1)
低酸素症 1(1)
特発性血小板減少性紫斑病 1(1)
筋力低下 1(1)
非心臓性胸痛 1(1)
末梢性運動ニューロパチー 1(1)
ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 1(1)
肺炎 1(1)
気胸 1(1)
ヘルペス後神経痛 1(1)
重感 1(1)
敗血症性ショック 1(1)
軟部組織感染 1(1)
ブドウ球菌性菌血症 1(1)
スティーブンス・ジョンソン症候群 1(1)
トランスアミナーゼ上昇 1(1)
振戦 1(1)
尿路感染 1(1)
ブドウ球菌性尿路感染 1(1)
手首関節骨折 1(1)

MedDRA Ver.13.0、 CTCAE Ver.3.0により集計。
SG035-0003試験。

●海外第Ⅱ相試験(SG035-0003試験)における重篤な有害事象(安全性解析対象集団)

有害事象 HL
SG035-0003(n=102)
全て 本剤との関連を否定できない
(副作用)
発現症例数(%) 発現症例数(%)
重篤な有害事象発現症例数 25(25) 14(14)
血液及びリンパ系障害 血小板減少症 1(1) 1(1)
胃腸障害 腹痛 2(2) 1(1)
上腹部痛 1(1) 0
下痢 1(1) 0
胃腸出血 1(1) 0
吐血 1(1) 1(1)
腸管穿孔 1(1) 0
悪心 1(1) 0
全身障害及び投与局所様態 発熱 2(2) 2(2)
感染症及び寄生虫症 腎盂腎炎 2(2) 0
気管支炎 1(1) 0
カンジダ症 1(1) 0
蜂巣炎 1(1) 0
H1N1インフルエンザ 1(1) 0
肺感染 1(1) 0
ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 1(1) 1(1)
肺炎 1(1) 1(1)
敗血症性ショック 1(1) 0
軟部組織感染 1(1) 0
ブドウ球菌性菌血症 1(1) 1(1)
ブドウ球菌性尿路感染 1(1) 0
傷害、中毒及び処置合併症 手首関節骨折 1(1) 0
代謝及び栄養障害 高血糖 1(1) 1(1)
筋骨格系及び結合組織障害 側腹部痛 1(1) 0
筋力低下 1(1) 1(1)
良性、悪性及び詳細不明の新生物
(嚢胞及びポリープを含む)
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫 1(1) 0
再発ホジキン病 1(1) 0
神経系障害 脱髄性多発ニューロパチー 2(2) 2(2)
糖尿病性昏睡 1(1) 0
末梢性運動ニューロパチー 1(1) 1(1)
精神障害 精神状態変化 1(1) 1(1)
呼吸器、胸郭及び縦隔障害 肺臓炎 2(2) 1(1)
気胸 2(2) 0
肺塞栓症 2(2) 1(1)
喀血 1(1) 0
胸水 1(1) 0
皮膚及び皮下組織障害 スティーブンス・ジョンソン症候群 1(1) 1(1)

MedDRA Ver.13.0、NCI-CTCAE Ver.3.0により集計。
SG035-0003試験。

<参考>
海外第Ⅱ相試験(SG035-0003試験)の約5年追跡調査結果

Chen R, et al.: Blood. 2016; 128(12):1562-1566.
本試験は、Seattle Genetics社とMillennium Pharmaceuticals社の資金提供により実施された。
本論文の著者のうちそれぞれ2名、1名は同社の社員で、試験計画、解析、執筆等の支援を受けている。
著者に同社より研究支援、謝礼金等を受領している者が含まれる。

■追跡調査概要

目的 治験責任医師による5年目経過観察時の調査報告
追跡期間中央値 35.1ヵ月(範囲:1.8~72.9ヵ月)
対象 再発又は難治性のCD30陽性のHL患者(自家造血幹細胞移植後)
例数 102例
投与方法 3週間を1サイクルとし、1サイクルの1日目に1回1.8mg/kg(静脈内)。
中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。
その他の評価項目 治験責任医師判定によるPFS、OS
解析計画 PFS
OS
Kaplan-Meier法により推定し、中央値及び両側95% 信頼区間を算出
安全性

・有害事象は、MedDRA Ver.13.0を使用して器官別大分類及び基本語で分類

・GradeはNCI-CTCAE Ver.3.0に従って評価

■経過観察期間

ブレンツキシマブ ベドチンの治療終了以降から約5年経過した終了時に、102例中15例が寛解を維持していた。うち、6例が地固め療法として同種造血幹細胞移植を受け、9例はブレンツキシマブ ベドチンによる治療終了後、新たな治療は受けていなかった。この15例の経過観察期間の中央値は69.5ヵ月(範囲:66.5~72.9ヵ月)であった。また登録された全102例の経過観察期間の中央値は、35.1ヵ月(範囲:1.8~72.9ヵ月)であった。

■追跡調査結果

その他の副次評価項目であるPFSの中央値は9.3ヵ月(95% 信頼区間は7.1~12.2ヵ月)、OSの中央値は40.5ヵ月(95% 信頼区間は28.7~61.9ヵ月)であった(Kaplan-Meier法による)。

●HL被験者におけるPFS(治験責任医師判定)[その他の副次評価項目]

Chen R, et al.: Blood. 2016; 128(12):1562-1566.より一部改変

●HL被験者におけるOS(治験責任医師判定)[その他の副次評価項目]

Chen R, et al.: Blood. 2016; 128(12):1562-1566.より一部改変

■末梢神経障害(PN)の発現状況注)

被験者102例中56例(55%)にPNが発現した。PNの消失と軽快について、長期にわたり約3年まで経過観察を行った。PNを発現した56例中49例(88%)が最終評価時点で末梢神経障害の消失又は軽快を示した。
最終の経過観察時までPNが残存していた15例中11例はGrade 1であり、4例がGrade 2であった。

●HL被験者におけるPNの発現状況

PN発現症例数 56/102(55%)
PN残存症例数 15/56(27%)
 Grade 1 11/15(73%)
 Grade 2 4/15(27%)

MedDRA Ver13.0、CTCAE Ver.3.0により集計。
PN:末梢神経障害。

Chen R, et al.: Blood. 2016; 128(12):1562-1566.より作図

注) 副次評価項目である安全性に関して、ブレンツキシマブ ベドチンに主要な有害事象の一つであるPNを取り上げた。
SG035-0003試験に関する安全性の全体像については、安全性[副次評価項目]をご参照ください。

参考

■ブレンツキシマブ ベドチン単独投与によりCRに達した34例の患者背景
  (治験責任医師判定)

CR維持例
(n=9)
CR後にPD又は
死亡した例 (n=14)
その他のCR例*7
(n=11)
年齢,歳 中央値(範囲) 27(15, 63) 41(21, 51) 28(20, 54)
95% 信頼区間 20.6, 45.0 32.4, 44.2 23.8, 37.5
性別,
n(95% 信頼区間)
男性 5(21.2, 86.3) 4(8.4, 58.1) 2(2.3, 51.8)
女性 4(13.7, 78.8) 10(41.9, 91.6) 9(48.2, 97.7)
ECOG PS*1
n(95% 信頼区間)
Grade 0 5(21.2, 86.3) 8(28.9, 82.3) 5(16.7, 76.6)
Grade 1 4(13.7, 78.8) 6(17.7, 71.1) 6(23.4, 83.3)
直近治療時の病状,
n(95% 信頼区間)
再発*2 6(29.9, 92.5) 8(28.9, 82.3) 9(48.2, 97.7)
難治性 3(7.5, 70.1) 6(17.7, 71.1) 2(2.3, 51.8)
一次治療抵抗性*3 6(54.1, 100.0) 9(66.4, 100.0) 9(66.4, 100.0)
病期,
n(95% 信頼区間)
Stage I/II 7(40.0, 97.2) 9(35.1, 87.2) 8(39.0, 94.0)
Stage III 1(0.3, 48.2) 2(1.8, 42.8) 2(2.3, 51.8)
Stage IV 1(0.3, 48.2) 2(1.8, 42.8) 1(0.2, 41.3)
初回診断から投与
開始までの期間,月
中央値(範囲) 37.5(98.7, 16.4) 45.8(184.7, 14.4) 29.7(134.6, 21.0)
95% 信頼区間 67.9, 27.3 90.5, 35.3 66.7, 21.3
直近再発から投与
までの期間*4,月
中央値(範囲) 1.3(5.6, 1.1) 3(4.0, 0.9) 2.3(8.5, 0.7)
95% 信頼区間 4.9, 0.3 3.7, 1.7 6.2, 1.4
治験責任医師に
よるSPD,cm2
中央値(範囲) 11.3(2.0, 55.2) 18.4(2.5, 59.0) 16.7(4.0, 116.1)
95% 信頼区間 4.4, 41.2 13.3, 33.8 4.5, 46.3
節外病変*5
n(95% 信頼区間)
なし 4(13.7, 78.8) 9(35.1, 87.2) 5(16.7, 76.6)
あり 5(21.2, 86.3) 5(12.8, 64.9) 6(23.4, 83.3)
前化学治療
レジメン数*6,回
中央値(範囲) 4(2, 7) 3.5(2, 13) 2(1, 9)
95% 信頼区間 2.3, 4.8 2.9, 6.4 1.7, 4.8
最良奏効に達した
サイクル,
n(95% 信頼区間)
サイクル2 2(2.8, 60.0) 1(0.2, 33.9) 1(0.2, 41.3)
サイクル4 3(7.5, 70.1) 8(28.9, 82.3) 7(30.8, 89.1)
サイクル7 1(0.3, 48.2) 4(8.4, 58.1) 2(2.3, 51.8)
サイクル10 2(2.8, 60.0) 1(0.2, 33.9) 1(0.2, 41.3)
サイクル16 1(0.3, 48.2)
ECOG PS:米国東海岸がん臨床試験グループのパフォーマンスステータス。SPD:二方向積和。

*1 ECOGによるPerformance Status(ECOG PS)の規準は次の通り;0:全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。1:肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる(例:軽い家事、事務作業)。(http://www.jcog.jpより引用)

*2 再発とは直近治療の最良奏効が完全寛解又は部分寛解を意味し、難治性とは直近治療の最良奏効が安定、進行を意味する。
*3 一次治療抵抗性は一次治療で完全寛解を得られなかった、又は一次治療後3ヵ月以内に再発した疾患と定義される。
*4 直近前治療後の再発。
*5 ベースライン評価の節外病変の有無は、治験責任医師により同定された。
*6 幹細胞動員のための化学療法も含む。
*7 地固め療法として同種造血幹細胞移植を受けた症例は、その他の完全寛解例に含まれる。

Chen R, et al.: Blood. 2016; 128(12):1562-1566.より一部改変

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。