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Last Update:2020年8月
海外第Ⅱ相試験（SG035-0003試験）
（海外データ）の概要
承認審査時評価資料：ブレンツキシマブ ベドチンの海外臨床試験成績①（2014年1月17日承認, CTD 2.7.3.2、2.7.6.3）
Younes A, et al.： J Clin Oncol. 2012; 30（18）: 2183-2189.
本試験は、Seattle Genetics社の資金提供により実施された。
本論文の著者のうち3名は同社の社員で、試験計画、解析、執筆等の支援を受けている。
著者にSeattle Genetics社、Millennium Pharmaceuticals社より研究支援、謝礼金等を受領している者が含まれる。
| 目的 | 自家造血幹細胞移植施行後の再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫（HL）患者に対して、 ブレンツキシマブ ベドチンを単独投与（1.8mg/kgを3週に1回静脈内投与）したときの抗腫瘍効果を 全奏効率（ORR ; CR+PR）に基づいて評価する。 |
|
| 対象 | 再発又は難治性のCD30陽性のHL患者 （自家造血幹細胞移植後） |
|
| 例数 | 102例 | |
| 試験デザイン | 単群非盲検多施設共同試験 | |
| 投与方法 | 3週間を1サイクルとし、1サイクルの1日目に1回1.8mg/kg（静脈内）。 中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。 |
|
| 評価項目 | 主要評価項目 | ORR |
| 副次評価項目 | 奏効期間、完全寛解（CR）率、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性 | |
| その他の評価項目 | 腫瘍の最大縮小率など | |
| 解析計画 | 最良臨床反応 | Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1）に従って評価 奏効率及び両側95% 信頼区間を算出 |
| 安全性 | ・有害事象は、MedDRA Ver.13.0を使用して器官別大分類及び基本語で分類 ・GradeはNCI-CTCAE Ver.3.0に従って評価 |
|
| 奏効期間 無増悪生存期間 全生存期間 |
Kaplan-Meier法により推定し、中央値及び両側95% 信頼区間を算出 | |
| その他の評価項目 | Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma1）に従って評価し、 腫瘍サイズの基準値からの変化率の最大値を評価 |
|
PR：部分寛解。
1）Cheson BD, et al.： J Clin Oncol. 2007; 25（5）: 579-586.
| 年齢, 歳, 中央値（範囲） | 31（15-77） | |
| 性別, n（%） | 男性 | 48（47） |
| 女性 | 54（53） | |
| 人種, n（%） | アジア系 | 7（7） |
| 黒人またはアフリカ系アメリカ人 | 5（5） | |
| 白人 | 89（87） | |
| その他 | 1（1） | |
| ECOG PS＊1, n（%） | 0 | 42（41） |
| 1 | 60（59） | |
| ベースライン時のB症状, n（%） | 35（34） | |
| 骨髄病変, n（%） | 8（8） | |
| 放射線治療歴, n（%） | 67（66） | |
| 前化学治療レジメン数, 中央値（範囲） | 3.5（1-13） | |
| 一次治療抵抗性＊2, n（%） | 72（71） | |
| 直近治療の病状＊3, n（%） | 再発 | 59（58） |
| 難治性 | 43（42） | |
| 直近全身治療の最良奏効, n（%） | CR | 12（12） |
| PR | 35（34） | |
| 安定（SD） | 23（23） | |
| 進行（PD） | 26（25） | |
| その他/不明 | 6（6） | |
| ASCT治療歴, n（%） | 1回 | 91（89） |
| 2回 | 11 （11） | |
| 直近の自家造血幹細胞移植後再発までの期間, 月, 中央値（範囲） | 6.7（0-131） | |
| 初回診断から投与開始までの期間, 月, 中央値（範囲） | 39.9（11.8-219.7） | |
*1 ECOGによるPerformance Status（ECOG PS）の規準は次の通り；0：全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。1：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる（例：軽い家事、事務作業）。
（http://www.jcog.jpより引用）
*2 一次治療抵抗性は一次治療で完全寛解を得られなかった、又は一次治療後３ヵ月以内に再発した疾患と定義される。
*3 再発とは直近治療の最良奏効が完全寛解又は部分寛解を意味し、難治性とは直近治療の最良奏効が安定、進行を意味する。
102例における主要評価項目である中央判定委員会（以下IRF）判定結果に基づくORRは75%（95% 信頼区間：64.9, 82.6）であった。また、副次評価項目であるCRが認められた被験者は35例（34%）であった。
腫瘍の縮小はIRF判定が可能であった98例中96例に認められた。
副次評価項目である奏効期間の中央値は6.7ヵ月（範囲：1.2～26.1ヵ月）、無増悪生存期間の中央値は5.6ヵ月（範囲：1.2～27.3ヵ月）、全生存期間の中央値は27.0ヵ月（範囲：1.8～27.3ヵ月）であった（Kaplan-Meier法による）。
| ホジキンリンパ腫（n=102） | |
|---|---|
| ORR（95% 信頼区間） | 75%（64.9, 82.6） |
| CR, n（%） | 35（34） |
| PR, n（%） | 41（40） |
| SD, n（%） | 22（22） |
| PD, n（%） | 3（3） |
| 判定不能（NE）, n（%） | 1（1） |
Younes A, et al.： J Clin Oncol. 2012; 30(18) : 2183-2189. 改変
海外における再発又は難治性のCD30陽性のホジキンリンパ腫を対象とした第Ⅱ相試験では、副作用は被験者102例中93例（91%）に認められた。主な副作用（20%以上）は、末梢性感覚ニューロパチー43例（42%）、悪心36例（35%）及び疲労35例（34%）であった（承認時）。
重篤な有害事象は25例に認められ、主な重篤な有害事象（2例以上）は、脱髄性多発ニューロパチー、発熱、腹痛、肺臓炎、気胸、肺塞栓症、腎盂腎炎〔以上、各2例〕であった。
投与中止に至った有害事象は20例（20%）であった。主なものは、末梢性感覚ニューロパチー6例（6%）、末梢性運動ニューロパチー3例（3%）、及び再発ホジキン病2例（2%）であった。死亡に至った有害事象はなかった。
なお、18例（18%）で16サイクルの投与が行われ、投与サイクルの中央値は9サイクル（範囲：1～16サイクル）であった。
| 副作用 | HL（n=102） |
|---|---|
| 発現症例数（%） | |
| 副作用発現症例数 | 93（91） |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 43（42） |
| 悪心 | 36（35） |
| 疲労 | 35（34） |
| 好中球減少症 | 19（19） |
| 下痢 | 18（18） |
| 発熱 | 14（14） |
| 嘔吐 | 13（13） |
| そう痒症 | 12（12） |
| 関節痛 | 12（12） |
| 筋肉痛 | 11（11） |
| 末梢性運動ニューロパチー | 11（11） |
| 脱毛症 | 10（10） |
MedDRA Ver.13.0により集計。SG035-0003試験。＊10%以上発現した副作用を示した。
| 有害事象 | HL SG035-0003(n=102） |
|---|---|
| 発現症例数（%） | |
| Grade 3以上の有害事象発現症例数 | 56（55） |
| 好中球減少症 | 20（20） |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 8（8） |
| 血小板減少症 | 8（8） |
| 貧血 | 6（6） |
| 高血糖 | 4（4） |
| 腹痛 | 2（2） |
| 不安 | 2（2） |
| 脱髄性多発ニューロパチー | 2（2） |
| 疲労 | 2（2） |
| 再発ホジキン病 | 2（2） |
| 肺臓炎 | 2（2） |
| 肺塞栓症 | 2（2） |
| 腎盂腎炎 | 2（2） |
| 発熱 | 2（2） |
| 失神 | 2（2） |
| 上腹部痛 | 1（1） |
| ALT（GPT）増加 | 1（1） |
| 予期不安 | 1（1） |
| 無力症 | 1（1） |
| 骨痛 | 1（1） |
| 気管支反応性亢進 | 1（1） |
| 気管支肺アスペルギルス症 | 1（1） |
| 糖尿病 | 1（1） |
| 糖尿病性昏睡 | 1（1） |
| 下痢 | 1（1） |
| 呼吸困難 | 1（1） |
| 胃腸出血 | 1（1） |
| Ｈ１Ｎ１インフルエンザ | 1（1） |
| 吐血 | 1（1） |
| 喀血 | 1（1） |
| 脂肪肝 | 1（1） |
| 高血圧 | 1（1） |
| 低カリウム血症 | 1（1） |
| 低酸素症 | 1（1） |
| 特発性血小板減少性紫斑病 | 1（1） |
| 筋力低下 | 1（1） |
| 非心臓性胸痛 | 1（1） |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1（1） |
| ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 | 1（1） |
| 肺炎 | 1（1） |
| 気胸 | 1（1） |
| ヘルペス後神経痛 | 1（1） |
| 重感 | 1（1） |
| 敗血症性ショック | 1（1） |
| 軟部組織感染 | 1（1） |
| ブドウ球菌性菌血症 | 1（1） |
| スティーブンス・ジョンソン症候群 | 1（1） |
| トランスアミナーゼ上昇 | 1（1） |
| 振戦 | 1（1） |
| 尿路感染 | 1（1） |
| ブドウ球菌性尿路感染 | 1（1） |
| 手首関節骨折 | 1（1） |
MedDRA Ver.13.0、 CTCAE Ver.3.0により集計。
SG035-0003試験。
| 有害事象 | HL SG035-0003（n=102） |
||
|---|---|---|---|
| 全て | 本剤との関連を否定できない （副作用） |
||
| 発現症例数（%） | 発現症例数（%） | ||
| 重篤な有害事象発現症例数 | 25（25） | 14（14） | |
| 血液及びリンパ系障害 | 血小板減少症 | 1（1） | 1（1） |
| 胃腸障害 | 腹痛 | 2（2） | 1（1） |
| 上腹部痛 | 1（1） | 0 | |
| 下痢 | 1（1） | 0 | |
| 胃腸出血 | 1（1） | 0 | |
| 吐血 | 1（1） | 1（1） | |
| 腸管穿孔 | 1（1） | 0 | |
| 悪心 | 1（1） | 0 | |
| 全身障害及び投与局所様態 | 発熱 | 2（2） | 2（2） |
| 感染症及び寄生虫症 | 腎盂腎炎 | 2（2） | 0 |
| 気管支炎 | 1（1） | 0 | |
| カンジダ症 | 1（1） | 0 | |
| 蜂巣炎 | 1（1） | 0 | |
| Ｈ１Ｎ１インフルエンザ | 1（1） | 0 | |
| 肺感染 | 1（1） | 0 | |
| ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 | 1（1） | 1（1） | |
| 肺炎 | 1（1） | 1（1） | |
| 敗血症性ショック | 1（1） | 0 | |
| 軟部組織感染 | 1（1） | 0 | |
| ブドウ球菌性菌血症 | 1（1） | 1（1） | |
| ブドウ球菌性尿路感染 | 1（1） | 0 | |
| 傷害、中毒及び処置合併症 | 手首関節骨折 | 1（1） | 0 |
| 代謝及び栄養障害 | 高血糖 | 1（1） | 1（1） |
| 筋骨格系及び結合組織障害 | 側腹部痛 | 1（1） | 0 |
| 筋力低下 | 1（1） | 1（1） | |
| 良性、悪性及び詳細不明の新生物 （嚢胞及びポリープを含む） |
びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫 | 1（1） | 0 |
| 再発ホジキン病 | 1（1） | 0 | |
| 神経系障害 | 脱髄性多発ニューロパチー | 2（2） | 2（2） |
| 糖尿病性昏睡 | 1（1） | 0 | |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1（1） | 1（1） | |
| 精神障害 | 精神状態変化 | 1（1） | 1（1） |
| 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 | 肺臓炎 | 2（2） | 1（1） |
| 気胸 | 2（2） | 0 | |
| 肺塞栓症 | 2（2） | 1（1） | |
| 喀血 | 1（1） | 0 | |
| 胸水 | 1（1） | 0 | |
| 皮膚及び皮下組織障害 | スティーブンス・ジョンソン症候群 | 1（1） | 1（1） |
MedDRA Ver.13.0、NCI-CTCAE Ver.3.0により集計。
SG035-0003試験。
Chen R, et al.： Blood. 2016; 128（12）:1562-1566.
本試験は、Seattle Genetics社とMillennium Pharmaceuticals社の資金提供により実施された。
本論文の著者のうちそれぞれ2名、1名は同社の社員で、試験計画、解析、執筆等の支援を受けている。
著者に同社より研究支援、謝礼金等を受領している者が含まれる。
| 目的 | 治験責任医師による5年目経過観察時の調査報告 | |
| 追跡期間中央値 | 35.1ヵ月（範囲:1.8～72.9ヵ月） | |
| 対象 | 再発又は難治性のCD30陽性のHL患者（自家造血幹細胞移植後） | |
| 例数 | 102例 | |
| 投与方法 | 3週間を1サイクルとし、1サイクルの1日目に1回1.8mg/kg（静脈内）。 中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与した。 |
|
| その他の評価項目 | 治験責任医師判定によるPFS、OS | |
| 解析計画 | PFS OS |
Kaplan-Meier法により推定し、中央値及び両側95% 信頼区間を算出 |
| 安全性 | ・有害事象は、MedDRA Ver.13.0を使用して器官別大分類及び基本語で分類 ・GradeはNCI-CTCAE Ver.3.0に従って評価 |
|
ブレンツキシマブ ベドチンの治療終了以降から約5年経過した終了時に、102例中15例が寛解を維持していた。うち、6例が地固め療法として同種造血幹細胞移植を受け、9例はブレンツキシマブ ベドチンによる治療終了後、新たな治療は受けていなかった。この15例の経過観察期間の中央値は69.5ヵ月（範囲：66.5～72.9ヵ月）であった。また登録された全102例の経過観察期間の中央値は、35.1ヵ月（範囲:1.8～72.9ヵ月）であった。
その他の副次評価項目であるPFSの中央値は9.3ヵ月（95% 信頼区間は7.1～12.2ヵ月）、OSの中央値は40.5ヵ月（95% 信頼区間は28.7～61.9ヵ月）であった（Kaplan-Meier法による）。
Chen R, et al.： Blood. 2016; 128（12）:1562-1566.より一部改変
Chen R, et al.： Blood. 2016; 128（12）:1562-1566.より一部改変
被験者102例中56例（55%）にPNが発現した。PNの消失と軽快について、長期にわたり約3年まで経過観察を行った。PNを発現した56例中49例（88%）が最終評価時点で末梢神経障害の消失又は軽快を示した。
最終の経過観察時までPNが残存していた15例中11例はGrade 1であり、4例がGrade 2であった。
| PN発現症例数 | 56/102（55%） |
| PN残存症例数 | 15/56（27%） |
| Grade 1 | 11/15（73%） |
| Grade 2 | 4/15（27%） |
MedDRA Ver13.0、CTCAE Ver.3.0により集計。
PN：末梢神経障害。
Chen R, et al.： Blood. 2016; 128（12）:1562-1566.より作図
注） 副次評価項目である安全性に関して、ブレンツキシマブ ベドチンに主要な有害事象の一つであるPNを取り上げた。
SG035-0003試験に関する安全性の全体像については、安全性［副次評価項目］をご参照ください。
参考
| CR維持例 （n=9） |
CR後にPD又は 死亡した例 （n=14） |
その他のCR例＊7 （n=11） |
||
|---|---|---|---|---|
| 年齢，歳 | 中央値（範囲） | 27（15, 63） | 41（21, 51） | 28（20, 54） |
| 95% 信頼区間 | 20.6, 45.0 | 32.4, 44.2 | 23.8, 37.5 | |
| 性別， n（95% 信頼区間） |
男性 | 5（21.2, 86.3） | 4（8.4, 58.1） | 2（2.3, 51.8） |
| 女性 | 4（13.7, 78.8） | 10（41.9, 91.6） | 9（48.2, 97.7） | |
| ECOG PS＊1， n（95% 信頼区間） |
Grade 0 | 5（21.2, 86.3） | 8（28.9, 82.3） | 5（16.7, 76.6） |
| Grade 1 | 4（13.7, 78.8） | 6（17.7, 71.1） | 6（23.4, 83.3） | |
| 直近治療時の病状， n（95% 信頼区間） |
再発＊2 | 6（29.9, 92.5） | 8（28.9, 82.3） | 9（48.2, 97.7） |
| 難治性 | 3（7.5, 70.1） | 6（17.7, 71.1） | 2（2.3, 51.8） | |
| 一次治療抵抗性＊3 | 6（54.1, 100.0） | 9（66.4, 100.0） | 9（66.4, 100.0） | |
| 病期， n（95% 信頼区間） |
Stage I/II | 7（40.0, 97.2） | 9（35.1, 87.2） | 8（39.0, 94.0） |
| Stage III | 1（0.3, 48.2） | 2（1.8, 42.8） | 2（2.3, 51.8） | |
| Stage IV | 1（0.3, 48.2） | 2（1.8, 42.8） | 1（0.2, 41.3） | |
| 初回診断から投与 開始までの期間，月 |
中央値（範囲） | 37.5（98.7, 16.4） | 45.8（184.7, 14.4） | 29.7（134.6, 21.0） |
| 95% 信頼区間 | 67.9, 27.3 | 90.5, 35.3 | 66.7, 21.3 | |
| 直近再発から投与 までの期間＊4，月 |
中央値（範囲） | 1.3（5.6, 1.1） | 3（4.0, 0.9） | 2.3（8.5, 0.7） |
| 95% 信頼区間 | 4.9, 0.3 | 3.7, 1.7 | 6.2, 1.4 | |
| 治験責任医師に よるSPD，cm2 |
中央値（範囲） | 11.3（2.0, 55.2） | 18.4（2.5, 59.0） | 16.7（4.0, 116.1） |
| 95% 信頼区間 | 4.4, 41.2 | 13.3, 33.8 | 4.5, 46.3 | |
| 節外病変＊5， n（95% 信頼区間） |
なし | 4（13.7, 78.8） | 9（35.1, 87.2） | 5（16.7, 76.6） |
| あり | 5（21.2, 86.3） | 5（12.8, 64.9） | 6（23.4, 83.3） | |
| 前化学治療 レジメン数＊6，回 |
中央値（範囲） | 4（2, 7） | 3.5（2, 13） | 2（1, 9） |
| 95% 信頼区間 | 2.3, 4.8 | 2.9, 6.4 | 1.7, 4.8 | |
| 最良奏効に達した サイクル， n（95% 信頼区間） |
||||
| サイクル2 | 2（2.8, 60.0） | 1（0.2, 33.9） | 1（0.2, 41.3） | |
| サイクル4 | 3（7.5, 70.1） | 8（28.9, 82.3） | 7（30.8, 89.1） | |
| サイクル7 | 1（0.3, 48.2） | 4（8.4, 58.1） | 2（2.3, 51.8） | |
| サイクル10 | 2（2.8, 60.0） | 1（0.2, 33.9） | 1（0.2, 41.3） | |
| サイクル16 | 1（0.3, 48.2） | － | － | |
*1 ECOGによるPerformance Status（ECOG PS）の規準は次の通り；0：全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。1：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる（例：軽い家事、事務作業）。（http://www.jcog.jpより引用）
*2 再発とは直近治療の最良奏効が完全寛解又は部分寛解を意味し、難治性とは直近治療の最良奏効が安定、進行を意味する。Chen R, et al.： Blood. 2016; 128（12）:1562-1566.より一部改変
禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。
