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鑑別診断

監修:広島市立広島市民病院 病院長 秀 道広先生

ここでは、HAEの疑いのある患者さんを診たときの、
他疾患との鑑別ポイントを解説します。

⇒詳細はHAEを疑う症候

遺伝性血管性浮腫(HAE)は、皮膚症状と病歴から、比較的容易に診断することができます。

しかし、消化管浮腫や喉頭浮腫が単独で起こった場合の診断は、なかなか難しいと考えられます。

アナフィラキシーショックや気道閉塞などで救急搬送されてくる患者さんの中に、HAEの患者さんが含まれていることもあります。窒息を起こす気道浮腫の原因はさまざまですが、HAEをその1つとして常に念頭に置くことが大切です。
⇒詳細は喉頭浮腫の鑑別

血管性浮腫

血管性浮腫の診断は「クインケ浮腫」にとどまることなく、問診や検査によって病型や原因を探索し、診断することが重要となります。ここでは、血管性浮腫鑑別のポイントを紹介します。

血管性浮腫の鑑別手順とポイント

血管性浮腫の鑑別手順として、まず、一般的な浮腫と鑑別する必要があります。さらに、問診や各種検査により、血管性浮腫の鑑別を行い、HAE以外の血管性浮腫を除外します。具体的には、後天性血管性浮腫(Acquired angioedema: AAE)、薬剤誘発性血管性浮腫、アレルギー性血管性浮腫などの鑑別が必要です。

①浮腫の鑑別

まず、浮腫を鑑別する必要があります。⇒詳細は浮腫の鑑別

突発的に生じる顔面(特に、口唇や眼瞼)、四肢の限局性の浮腫がある場合、血管性浮腫が疑われます。

蕁麻疹の有無は、血管性浮腫の病型を診断するうえで重要な情報です。ACE阻害薬による血管性浮腫またはHAEは表在性の蕁麻疹を伴いません。
⇒詳細は蕁麻疹の有無からみた血管性浮腫の鑑別ポイント

②問診による鑑別

詳細な病歴、誘発因子(ストレス、外傷、抜歯、月経、運動、感染など)、薬剤摂取歴の有無、家族歴を聴取することは、血管性浮腫の鑑別に有用です。⇒詳細は血管性浮腫の分類と鑑別

③原因別の検査による鑑別

血管性浮腫は一般採血において特別な所見を示すことは少ないので、下記の表に示すような原因別の検査を施行する必要があります。

表1 原因別の検査
薬剤 検査
アレルギー性血管性浮腫 □IgE RAST、ブリックテスト、皮内テスト
薬剤誘発性血管性浮腫
[非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)やACE阻害薬など]
□誘発テスト(再投与試験)
重症例では難しく、入院の上、慎重に行う
HAE □補体系検査
血清C3は正常で血清C4が低下していることが多い
血清C1qは正常のことが多い
I型:C1-INHの活性およびタンパク量が低下
II型:C1-INHの活性は低下しているがタンパク量は正常
III型:C1-INHの活性およびタンパク量がともに正常
□遺伝子検査
家族歴がない場合や補体系の検査で診断がつかないとき
⇒詳細は、HAEの検査
後天性C1-INH欠損症 □補体系検査
血清C3は正常であるが、血清C4が低下していることが多い
血清C1qが低下
C1-INHの活性、タンパク量がともに低下

古江増隆 総編 : 蕁麻疹・血管性浮腫パーフェクトマスター(中山書店)2013;126-128より作成

⇒詳細はHAEの検査

④腹痛の鑑別

腹痛、悪心、嘔吐、下痢などの消化器症状を伴うことがありますが、急性腹症と似た症状を呈するため注意が必要です。
⇒詳細は腹痛の鑑別

浮腫の鑑別

浮腫を診たときには、血管性浮腫を疑う前に一般的な浮腫の鑑別が必要です。まず、浮腫の診察のポイントは、病歴聴取と身体診察です。身体診察では浮腫の部位、浮腫の性状を判断します。

鑑別疾患は多様ですが、慢性に経過する左右対称性の浮腫、指圧痕を残す浮腫は、心臓、肝臓、腎臓などの基礎疾患が疑われ、血管性浮腫とは異なる病態です。

〜浮腫診断のポイント(図1)1)

①圧痕性か非圧痕性か?

→非圧痕性浮腫は、甲状腺機能低下症、リンパ浮腫を考慮。HAEは非圧痕性。

②圧痕性浮腫の場合は、pit-recovery time(圧痕浮腫が回復する時間)により
 fast edemaかslow edemaか?

→fast edemaでは、3ヵ月以内の低アルブミン血症
→slow edemaでは、心不全など静脈圧の上昇により起こる浮腫を考慮
※圧痕浮腫:軽く開いた3本指(第2〜4指)で浮腫面を5〜15秒ほど強く圧迫し、指を離した後に凹凸を確認する。また、pit-recovery timeを測定する。回復時間が40秒未満をfast edemaと呼び、それ以上の浮腫をslow edemaという。

図1 浮腫の鑑別アルゴリズム
図1 浮腫の鑑別アルゴリズム

血管性浮腫の分類と鑑別

■ 原因別の血管性浮腫の頻度

わが国における血管性浮腫の実態調査2)では、411例の血管性浮腫のうち原因不明の特発性血管性浮腫が最も頻度が高く全体の46%を占めました(図2)。Ⅰ型/Ⅱ型HAEが13%、Ⅲ型HAE(HAE with normal C1-INH)が2%と、HAEが血管性浮腫全体の14%を占めることが報告されています。

図2 わが国における原因別の血管性浮腫の頻度
図2 わが国における原因別の血管性浮腫の頻度

■ ブラジキニンに起因する血管性浮腫とヒスタミンに起因する血管性浮腫の鑑別ポイント

血管性浮腫は、主にブラジキニンに起因するものとマスト細胞を介したヒスタミンに起因するものに大きく分けられます(図3)。その主な違いを表2に示します。

図3 機序に基づく血管性浮腫の分類
図3 機序に基づく血管性浮腫の分類
表2 ヒスタミンに起因する血管性浮腫とブラジキニンに起因する血管性浮腫の主な違い
表2 ヒスタミン起因性血管性浮腫とブラジキニン起因性血管性浮腫の主な違い

■血管性浮腫の原因別の特徴3,4)

血管性浮腫の原因はさまざまですが、原因によって治療が異なるため、鑑別が必要です。主な血管性浮腫の特徴を下記に示します。

ブラジキニンに起因する血管性浮腫

  • 遺伝性血管性浮腫(HAE)
  • 後天性血管性浮腫(AAE: Acquired angioedema)
  • ACE阻害薬による薬剤性血管性浮腫

ヒスタミンに起因する血管性浮腫

  • アレルギー性血管性浮腫

■蕁麻疹と血管性浮腫

血管性浮腫は、真皮深層から皮下組織または粘膜組織に発症する限局性の浮腫性変化です。突然、浮腫が現れて跡形なく消える点は、蕁麻疹と似ています(表3)。蕁麻疹は主として皮膚の真皮上層に起こるのに対して、血管性浮腫ではもっと深い真皮中層〜深層で起こります。蕁麻疹は、赤みや痒みが強いのに対して、血管性浮腫では概して赤みや痒みはなく、隆起性の境界明瞭な膨疹形成はありません。腫れがひくまでの時間は、蕁麻疹では通常、数時間以内であるのに対して、血管性浮腫では1〜3日ぐらいかかります。

表3 蕁麻疹と血管性浮腫
表3 蕁麻疹と血管性浮腫

■蕁麻疹の有無からみた血管性浮腫の鑑別ポイント

蕁麻疹と血管性浮腫が併発する場合もあり、食物アレルギーや薬物アレルギーによるアレルギー性の血管性浮腫の多くは、痒みのある蕁麻疹を伴います。 一方、ACE阻害薬などの降圧薬、経口避妊薬(ピル、エストロゲン)、線溶系酵素などによる非アレルギー性の薬剤起因性血管性浮腫やHAEの場合は、蕁麻疹を合併しないのが特徴であり、蕁麻疹の有無は血管性浮腫の原因を判断するために有用な所見です。

1)
仲里信彦:浮腫.症状所見分野監修:徳田安春.今日の臨床サポート.永井良三,木村健二郎,上村直実,桑島巌,名郷直樹,今井靖,編.エルゼビア・ジャパン,2015.【2015年6月5日】作成
2)
岩本和真 ほか: アレルギー2011; 60: 26-32
3)
重篤副作用疾患別対応マニュアル 平成20年3月 厚生労働省 「喉頭浮腫」
4)
重篤副作用疾患別対応マニュアル 平成20年3月 厚生労働省 「血管性浮腫(血管神経性浮腫)」

●ブラジキニンに起因する血管性浮腫

―遺伝性血管性浮腫(HAE)

  • 表在性の蕁麻疹を伴わない。
  • 精神的ストレス、外傷や抜歯、過労などの肉体的ストレス、妊娠、生理、薬物などで誘発。
  • 機序:Ⅰ型/Ⅱ型HAE(C1-INH欠損/機能障害)、Ⅲ型HAE(C1-INH正常、病態の詳細は不明であるが、一部には凝固第XII因子の変異を認める)。
  • 後天性血管性浮腫に比べ、気道や消化管の症状を伴うことが多く、特に喉頭浮腫による気道閉塞に注意が必要。
  • 治療:発作時はC1-INH静注(点滴)、選択的ブラジキニンB2受容体ブロッカー(皮下注)、抗ヒスタミン薬は無効。

―後天性血管性浮腫(AAE: Acquired angioedema)

  • HAEとよく似ており、蕁麻疹を伴わない。
  • 機序:①抗イディオタイプ抗体産生、②抗C1-INH抗体産生によるC1-INHの消費亢進、③男性における性機能低下症などの場合がある。
  • 機序:Ⅰ型/Ⅱ型HAE(C1-INH欠損/機能障害)、Ⅲ型HAE(C1-INH正常、病態の詳細は不明であるが、一部には凝固第XII因子の変異を認める)。
  • しばしばリンパ腫または単クローン性免疫グロブリン血症などの基礎疾患がある。
  • 50〜60歳代に多い。HAEは40歳以上の初発はまれで、その場合には後天性血管性浮腫を疑う。家族歴がない場合も後天性血管性浮腫との鑑別が必要となる。
  • 治療:原疾患の発見・治療。

―ACE阻害薬による薬剤性血管性浮腫

  • 蕁麻疹を伴わない。
  • 機序:ACE阻害薬によってACEによるブラジキニンの分解が抑制される。ブラジキニンの作用が遷延または増強し、結果的に血管性透過性の亢進をもたらし、血管性浮腫が生じる。
  • 頻度:ACE阻害薬の使用例の200〜1,000人に1例。
  • 発現時期:投与開始後1週間以内に発症することが多いが、幅がある(最短では服用1時間後、最長では6 年以上)。
  • 咽頭や喉頭に腫脹が出現することが他の薬剤性血管性浮腫よりも多く、気道閉塞のため挿管や気道切開を必要とした症例や死亡例も報告されている。
  • 治療:ACE阻害薬の投与中止(通常投与中止後72時間以内に症状は消退)、気道症状がある場合は、挿管を含めた気道確保。

●ヒスタミンに起因する血管性浮腫

―アレルギー性血管性浮腫

  • 通常は、膨疹・紅斑型の皮膚反応(蕁麻疹)を伴うことが多い。
  • 頻度:ヒスタミンに起因する血管性浮腫は、HAEより圧倒的に多い。
  • アレルゲン(IgEの活性化)および特定の薬剤(ペニシリン、食物、ラテックス、昆虫など)または物理的刺激(IgEの活性化なし、温熱、寒冷、精神的ストレス、運動など)により誘発。
  • 治療:
    (1)抗ヒスタミン薬(H1拮抗薬)の内服や静脈注射(軽症の場合)
    (2)副腎皮質ホルモンの静脈注射(重症の場合)
    喉頭浮腫による気道閉塞が疑われた場合→直ちに入院し、気道確保を要する。
  • 副腎皮質ホルモンの静脈投与
  • エピネフリンの皮下、筋肉内または静脈内注射
  • 気管内挿管や気管切開

腹痛・喉頭浮腫

原因不明の激しい腹痛を繰り返す、あるいは家族に同様の症状があるといった場合や、窒息を起こす気道浮腫などを診た場合は、HAEを原因疾患の1つとして常に念頭に置くことが大切です。ここでは、腹痛、喉頭浮腫における鑑別のポイントを紹介します。

腹痛の鑑別

①HAEによる腹痛の特徴

遺伝性血管性浮腫(HAE)では、再発性の腹痛がみられます。ドイツの報告では、主な随伴症状として、嘔吐70%超、下痢40%超、めまい約90%が認められ、まれにショックや意識障害、テタニー、血便、腸重積なども生じるとされています1)

腸管の浮腫による腹痛は激烈であることが多く、腹膜炎や消化管穿孔が疑われることがあります。激しい腹痛でも一般的な急性腹膜炎とは異なり、多くの患者さんでは、発熱、腹膜刺激症状、CRPや白血球数の増加を呈しません2)

重度の発作でもCRPは上昇せず、好中球の増加や脱水による血液濃縮(赤血球数とヘマトクリット値の増加)を生じます3)

②画像検査の必要性

HAEとすでに診断がついている患者さんでは、腹痛が以前と同様であれば画像検査は診断に必須ではありません。しかし、未診断の患者さんでは、画像検査で小腸の浮腫性変化・腹水貯留を認めるため(図1:腹部CT画像において、左右それぞれの矢印部分)、急性腹症として緊急開腹手術に至ってしまう場合があります。日本全国の専門医94名、患者さん171例によるアンケート結果によって、
2.9%の患者さんが不要な開腹術を受けていることが報告されています4)
HAEを急性腹症の鑑別疾患の1つとして知っておきましょう。

図1 HAEの消化器所見
図1 HAEの消化器所見

喉頭浮腫の鑑別

HAEにおける喉頭浮腫

米国NY州における検討では、血管浮腫による緊急入院はアナフィラキシーや蕁麻疹による入院より多いことが報告されています5)

HAEによる喉頭浮腫では、顔面浮腫が先行することが特徴です。HAEの顔面浮腫は限局性の浮腫であり、アナフィラキシーとは異なり、蕁麻疹を伴いません。

ドイツの報告では、致死的な喉頭浮腫を起こしたHAE患者さんの半数で、顔面浮腫が先行または併発していました6)。また、顔面浮腫の発生から致死的な喉頭浮腫の発生までの期間は平均1.4日でした6)。HAEの患者さんに対しては、顔面浮腫が起きたときは喉頭浮腫による気道閉塞に進展する恐れがあるので、直ちに救急外来を受診するように指示してください。

耳鼻咽喉科の先生方は、咽喉頭領域に血管性浮腫が生じた場合に、診察されることが多いと考えられます。

わが国の耳鼻咽喉科を受診した血管性浮腫患者さん17例を対象に、頭頸部領域の血管性浮腫の臨床的特徴を調べた検討では、症状として、全例が咽喉頭の違和感を訴え、発話障害91%、摂食・嚥下障害85%、呼吸困難感48%が認められました7)。腫脹部位は、延べ件数(24件)では、軟口蓋など咽頭領域が21件(88%)と最も多く、舌18件(86%)が続きました。血管性浮腫の原因を特定できた8例のうちHAE患者さんが1例含まれていました。その他は、後天性C1-INH機能低下(AAE) 1例、薬剤性4例(ACE阻害薬2例、ARB 1例、エストロゲン製剤1例)、アレルギー性 2例(エビ、トマト)でした。原因となった食物や薬剤を中止し、エピネフリン、抗ヒスタミン薬・ステロイド薬などの投与によって、全例が改善しましたが、17例中1例(6%)は挿管管理を要しました。

血管性浮腫は、原因および発症機序にかかわらず、重度の咽頭・喉頭浮腫をきたして窒息を招く恐れがあり、気管挿管や気管切開など、迅速な対応が必要となります。

図2 致死性の顔面、咽頭、声門部に浮腫を起こした1例
図2 致死性の顔面、咽頭、声門部に浮腫を起こした1例
1)
Bork K et al: Am J Gastroenterol 2006; 101: 619-627
2)
大澤 勲 編:難病 遺伝性血管性浮腫(HAE)(医薬ジャーナル社)2016; pp.43
3)
Ohsawa I et al: BMC Gastroenterol 2013; 13: 123
4)
Ohsawa I et al: Ann Allergy Asthma Immunol 2015; 114: 492-498
5)
Lin RY et al: Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 159-166
6)
Bork K et al: J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 692-697
7)
三浦智広ほか 耳鼻免疫アレルギー(JJIAO)2009; 27:1-9